Исследование безопасности и эффективности NMS-01940153E у взрослых пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой Нерезектабельная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), ранее получавших системную терапию

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Гистологический, цитологический или радиологический диагноз ГЦК в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD)/Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) у субъектов, рефрактерных или неспособных переносить стандартную терапию. или субъекты, для которых стандартная терапия не считается подходящей врачом.
2. Субъект имеет заболевание, которое не поддается радикальному лечению (например, трансплантации, хирургическому вмешательству, радиочастотной абляции) и не подходит или не поддается локорегионарному лечению (например, ТАСЕ).
3. По крайней мере одно одномерное поражение, поддающееся измерению с помощью КТ или МРТ в соответствии с RECIST 1.1, которое либо ранее не лечилось местной терапией, либо, если его лечили, оно явно прогрессировало до включения субъекта.
4. Только фаза I: субъекты должны иметь рецидив заболевания или рефрактерность к стандартному лечению, не превышающему 3 линии предшествующего системного лечения. Субъекты, не переносящие предыдущее лечение ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), имеют право на участие. Фаза II: субъекты должны иметь рецидив заболевания или рефрактерность к стандартному лечению, включающему ингибитор иммунологической контрольной точки в качестве первой линии и по крайней мере ингибитор тирозинкиназы, не более 3 линий предшествующего системного лечения. Минимум 14 дней лечения предшествующими ИТК потребуется для того, чтобы его можно было квалифицировать как линию терапии;
5. Оценка по Чайлд-Пью ≤ 6 (класс А).
6. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
7. Возраст ≥ 18 лет на день согласия.
8. Нет в анамнезе трансплантации печени или нет в списке для срочной трансплантации.
9. Соответствует требуемым лабораторным данным
10. В случае активного гепатита В (ВГВ) или хронической ВИЧ-инфекции пациент должен получать противовирусную терапию в соответствии с местными стандартами лечения.
11. Пациенты должны использовать эффективную контрацепцию или воздержание. Субъекты женского пола должны быть хирургически стерильными или, если субъекты детородного возраста, должны согласиться использовать эффективные средства контрацепции или воздержание в течение периода терапии и в течение следующих 90 дней после прекращения исследуемого лечения. Субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции или воздержание в течение периода терапии и в течение следующих 90 дней после прекращения исследуемого лечения.
12. За исключением алопеции, разрешение всех острых токсических эффектов любой предшествующей системной терапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии в соответствии с общими терминологическими критериями (CTC) Национального института рака (NCI) (версия 5.0), степень ≤1 или исходными лабораторными значениями, как определено в Критерий включения № 9.
13. Способен и желает соблюдать запланированные визиты, планы терапии и лабораторные тесты, требуемые в этом протоколе.
14. Подписанная и датированная форма информированного согласия, утвержденная независимым комитетом по этике (IEC), в которой указывается, что субъект осведомлен о неопластическом характере своего заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, исследовательском характере терапии, потенциальных преимуществах, побочные эффекты, дискомфорт, риски и альтернативные методы лечения.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает субъекта из зачисления на исследование:

1. Известная фиброламеллярная ГЦК или смешанная гепатохолангиокарцинома.
2. Субъекты с нелеченым или не полностью вылеченным варикозным расширением вен с кровотечением или высоким риском кровотечения исключены со следующим пояснением: субъекты с предшествующим кровотечением из варикозно расширенных вен должны получать адекватную эндоскопическую терапию без каких-либо признаков рецидивирующего кровотечения в течение как минимум 6 месяцев до исследования. вход и должен быть стабильным при оптимальном медицинском обслуживании (например, неселективный бета-блокатор, ингибитор протонной помпы) при включении в исследование.
3. Субъекты с интервалом QT, использующим стандартный интервал Фридериции (QTcF) ≥480 миллисекунд, или с факторами риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, неконтролируемая гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) или получающие лечение сопутствующими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT/ Интервал QTc, который нельзя заменить другим лечением.

4. Асцит определяется как степень CTCAE ≥2. Субъекты, которые получали стабильный режим лечения в течение не менее 2 месяцев для лечения асцита, имеют право на участие, если у них наблюдается асцит степени <2.

   Субъекты с клинически неопределяемым асцитом, являющиеся ребенком А с обнаруживаемым асцитом при КТ/МРТ, имеют право на участие.

5. Неконтролируемое высокое артериальное давление (систолическое артериальное давление, САД > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление, ДАД > 95 мм рт. ст., несмотря на оптимальное лечение, по крайней мере в 2 из 3 определений, повторяемых с 30-минутным интервалом и выполняемых в случае, если первое соответствует критерию исключения).
6. Противовирусные препараты прямого действия (ПППД) в начале лечения; разрешено предшествующее лечение вируса гепатита С (ВГС) ПППД.
7. Клинические проявления печеночной энцефалопатии.
8. Известные метастазы в головной мозг или признаки лептоменингеальной болезни.
9. Известная история аллергических реакций на полисорбат 80.
10. Любое из следующего за последние 6 месяцев: инфаркт миокарда, неконтролируемая сердечная аритмия, нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен (кроме хронического/стабильного тромбоз воротной вены).
11. Крупная операция, кроме диагностической операции, в течение 4 недель до начала лечения.
12. Любой противораковый агент в течение 4 недель или, при отсутствии токсичности, 5 периодов полувыведения (в течение 6 недель для нитрозомочевины, митомицина С и липосомального доксорубицина) до начала лечения.
13. Лучевая терапия в течение 4 недель или лечение радионуклидами (например, I-131 или Y-90) в течение 6 недель до начала лечения.
14. Нелеченные неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, включая острую ВИЧ-инфекцию или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), нелеченный неконтролируемый ВГВ, нелеченый неконтролируемый ВГС, нелеченый неконтролируемый сопутствующий ВГВ и ВГС; пациенты, которые являются серопозитивными после вакцинации против HBV, имеют право на участие.
15. Субъекты, получающие терапевтическую дозу антикоагулянтов (например, варфарин или родственные варфарину средства, низкомолекулярный гепарин или аналогичные средства, такие как анти-Ха и антитромбиновые средства) или антитромбоцитарные средства (например, клопидогрель) или при нарушениях свертывания крови. Разрешен аспирин в дозе до 100 мг. Профилактика с помощью антикоагулянтов может соответствовать диапазону значений международного нормализованного отношения (МНО), как указано в критерии включения 9.
16. Неконтролируемый сахарный диабет.
17. Беременные или кормящие женщины.
18. Известное второе злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения составляют адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи или карцинома in situ шейки матки.
19. Текущая регистрация или участие в другом интервенционном клиническом исследовании.
20. Клинически значимые респираторные или метаболические заболевания, не поддающиеся медикаментозному лечению.
21. Субъекты с активным злоупотреблением алкоголем и / или психоактивными веществами.
22. Любая известная органная дисфункция, серьезное заболевание, острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или интерпретацией результатов, или помешать ему.
23. Субъекты, которые в течение 7 дней до первого приема NMS-01940153E получают или получали сильные индукторы флавинсодержащей монооксигеназы FMO1 и FMO3.
24. Субъекты, получающие чувствительные субстраты CYP3A4, субстраты CYP3A4 и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) с узким терапевтическим индексом (NTI).