Estudo de Segurança e Eficácia de NMS-01940153E em Pacientes Adultos com Carcinoma Hepatocelular Irressecável Carcinoma Hepatocelular Irressecável (CHC) Tratado Anteriormente com Terapia Sistêmica

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Diagnóstico histológico, citológico ou radiológico de CHC, de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) / European Association for the Study of the Liver (EASL), em indivíduos refratários ou incapazes de tolerar a terapia padrão , ou indivíduos para os quais a terapia padrão não é considerada apropriada pelo médico.
2. O sujeito tem doença que não é passível de uma abordagem de tratamento curativo (por exemplo, transplante, cirurgia, ablação por radiofrequência) e inadequada ou refratária a tratamentos loco-regionais (por exemplo, TACE).
3. Pelo menos uma lesão mensurável unidimensional por TC ou RM de acordo com RECIST 1.1 que não foi previamente tratada por terapia local ou, se tratada, progrediu claramente antes do recrutamento do sujeito.
4. Fase I apenas: os indivíduos devem ter recidiva da doença ou refratário ao tratamento padrão de cuidados não excedendo 3 linhas de tratamento sistêmico anterior. Indivíduos intolerantes ao tratamento anterior com inibidores de tirosina quinase (TKIs) são elegíveis. Fase II: os indivíduos devem ter doença recidivante ou refratária ao tratamento padrão, incluindo um inibidor de imunocheckpoint como primeira linha e pelo menos um inibidor de tirosina quinase, não excedendo 3 linhas de tratamento sistêmico anterior. Um mínimo de 14 dias de tratamento com TKI anterior seria necessário para se qualificar como linha de terapia;
5. Escore de Child-Pugh ≤ 6 (classe A).
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
7. Idade ≥ 18 anos no dia do consentimento.
8. Sem histórico de transplante de fígado ou não listado para transplante de alta urgência.
9. Atende aos dados laboratoriais necessários
10. Em caso de hepatite B ativa (HBV) ou infecção crônica por HIV, o paciente deve receber terapia antiviral de acordo com o padrão de atendimento local.
11. Os pacientes devem usar métodos contraceptivos eficazes ou abstinência. Indivíduos do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou, se indivíduos com potencial para engravidar, devem concordar em usar contracepção eficaz ou abstinência durante o período de terapia e nos 90 dias seguintes após a descontinuação do tratamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção eficaz ou abstinência durante o período de terapia e nos 90 dias seguintes após a descontinuação do tratamento do estudo.
12. Com exceção da alopecia, resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer terapia sistêmica anterior, cirurgia ou radioterapia de acordo com os critérios de terminologia comum (CTC) do National Cancer Institute (NCI) (Versão 5.0) Grau ≤1 ou com os valores laboratoriais de linha de base, conforme definido em Critério de inclusão número 9.
13. Capaz e disposto a cumprir as consultas agendadas, planos de terapia e exames laboratoriais exigidos neste protocolo.
14. Formulário de Consentimento Informado aprovado pelo comitê de ética independente (IEC) assinado e datado, indicando que o sujeito está ciente da natureza neoplásica de sua doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza investigativa da terapia, benefícios potenciais, efeitos colaterais, desconfortos, riscos e tratamentos alternativos.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição no estudo:

1. CHC fibrolamelar conhecido ou hepatocolangiocarcinoma misto.
2. Indivíduos com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento são excluídos com o seguinte esclarecimento: indivíduos com histórico de sangramento varicoso anterior devem ter sido tratados com terapia endoscópica adequada sem qualquer evidência de sangramento recorrente por pelo menos 6 meses antes do estudo entrada e deve ser estável no gerenciamento médico ideal (por exemplo, betabloqueador não seletivo, inibidor da bomba de prótons) no início do estudo.
3. Indivíduos com intervalo QT usando o intervalo padrão Fridericia (QTcF) ≥480 milissegundos ou com fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia não controlada, histórico familiar de síndrome do QT longo) ou recebendo tratamento com medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT/ Intervalo QTc que não pode ser substituído por outro tratamento.

4. Ascite definida como grau CTCAE ≥2. Indivíduos que estiveram em um regime de medicação estável por pelo menos 2 meses para controlar a ascite são elegíveis se apresentarem grau de ascite <2.

   Indivíduos com ascite clinicamente indetectável que são Child A com ascite detectável em CT/MRI são elegíveis.

5. Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica, PAS >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica, PAD >95 mmHg, apesar do tratamento ideal, em pelo menos 2 de 3 determinações repetidas com intervalo de 30 minutos e feitas caso a primeira atende ao critério de exclusão).
6. Antivirais de ação direta (DAA) no momento do início do tratamento; o tratamento prévio do vírus da hepatite C (HCV) com DAAs é permitido.
7. Evidência clínica de encefalopatia hepática.
8. Metástases cerebrais conhecidas ou evidência de doença leptomeníngea.
9. História conhecida de reações alérgicas ao polissorbato 80.
10. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, arritmia cardíaca não controlada, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda (exceto crônica/estável trombose da veia porta).
11. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento.
12. Qualquer agente anticancerígeno dentro de 4 semanas ou, na ausência de toxicidade, 5 meias-vidas (dentro de 6 semanas para nitrosureias, mitomicina C e doxorrubicina lipossomal) antes do início do tratamento.
13. Radioterapia dentro de 4 semanas ou tratamento com radionuclídeos (por exemplo, I-131 ou Y-90) dentro de 6 semanas antes do início do tratamento.
14. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas não tratadas não controladas, incluindo infecção aguda por HIV ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), HBV não controlada não tratada, HCV não controlada não tratada, HBV e HCV concomitantes não controlados não tratados; pacientes que são soropositivos após a vacina HBV são elegíveis.
15. Indivíduos sob tratamento com dose terapêutica de anticoagulantes (por exemplo, varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina de baixo peso molecular ou agentes semelhantes, como agentes anti-Xa e anti-trombina) ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel) ou com distúrbios de coagulação. A aspirina na dose de até 100 mg é permitida. A profilaxia com anticoagulantes pode atender à faixa de valores da razão normalizada internacional (INR), conforme citado no critério de inclusão 9.
16. Diabetes melito não controlado.
17. Mulheres grávidas ou lactantes.
18. Segunda malignidade conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero.
19. Inscrição atual ou participação em outro ensaio clínico intervencionista.
20. Doenças respiratórias ou metabólicas clinicamente significativas não controladas por medicamentos.
21. Indivíduos com abuso ativo de álcool e/ou substâncias.
22. Qualquer disfunção orgânica conhecida, doença grave, condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado/interferir na participação no estudo ou na interpretação dos resultados.
23. Indivíduos que, dentro de 7 dias antes da primeira ingestão de NMS-01940153E, estão recebendo ou receberam indutores fortes de monooxigenase FMO1 e FMO3 contendo flavina.
24. Indivíduos que estão recebendo substratos sensíveis do CYP3A4, CYP3A4 e substratos da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) com índice terapêutico estreito (NTI).