Wiederherstellung. I-131 Upt. + Selpercatinib in RET F-P RAI-R TC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten follikulären abgeleiteten nichtanaplastischen Schilddrüsenkrebs haben, der metastasiert und/oder nicht resezierbar ist UND eine bekannte onkogene RET-Genfusion enthält, die in einem von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten oder gleichwertig akkreditierten Diagnoselabor durchgeführt wurde.
• Tumorgewebe- oder Flüssigbiopsie-basierte Next-Generation-Sequenzierung (NGS), quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zum Nachweis der RET-Genfusion sind zulässig.
• Teilnehmer ≥ 18 Jahre müssen eine messbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 haben, die innerhalb von 18 Monaten nach der Registrierung fortgeschritten ist. Teilnehmer im Alter von 12 bis <18 Jahren können sich mit einem der auswertbaren (d. h. anatomisch sichtbarer Tumor in der Querschnittsbildgebung, aber Tumore müssen nicht größer als 1 cm sein) oder messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1.
• Die Teilnehmer sollten keine einzelne Tumorablagerung haben, die in der größten Ausdehnung 4,0 cm überschreitet.

• Die Teilnehmer müssen eine RAI-refraktäre Erkrankung haben, wie definiert durch:

  • Das bösartige Gewebe konzentriert RAI nicht auf einen Ganzkörperscan nach Radiojodverabreichung in den vorangegangenen 18 Monaten,
  • Das Tumorgewebe hat die Fähigkeit verloren, RAI nach einer Radiojodverabreichung in den vorangegangenen 18 Monaten auf einen Ganzkörperscan zu konzentrieren, nachdem zuvor eine Aufnahme zu einem früheren Zeitpunkt nachgewiesen worden war.
  • RAI wird in einigen, aber nicht allen Tumorablagerungen bei einem Ganzkörperscan nach Radiojodverabreichung in den vorangegangenen 18 Monaten aufgenommen und/oder
  • Fortschreitende Erkrankung gemäß RECIST v1.1 trotz RAI-Aufnahme bei einem Ganzkörperscan nach Radiojodverabreichung in den vorangegangenen 18 Monaten und/oder
  • Bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren besteht mindestens 18 Monate nach vorheriger therapeutischer Radiojodverabreichung ein persistierender anatomisch sichtbarer Tumor in der Querschnittsbildgebung
• Die Teilnehmer dürfen nicht mehr als eine kumulative RAI-Gesamtdosis für die Behandlung (ohne RAI, das nur zu diagnostischen Zwecken verabreicht wird) von 500 mCi (18,5 GBq) erhalten haben.
• Die Teilnehmer müssen eine asymptomatische oder minimal symptomatische Erkrankung haben, wie vom behandelnden Prüfarzt beurteilt. Beispielsweise können Patienten mit Knochenmetastasen in Verbindung mit leichten Schmerzen, die keine Betäubungsmittel zur Schmerzkontrolle benötigen, oder Patienten mit Lungenmetastasen in Verbindung mit leichtem Husten, der die Aktivitäten des Teilnehmers nicht einschränkt, als minimal symptomatisch angesehen werden. Wenn eine Bestätigung dieses Kriteriums erforderlich ist, ist vor der Anmeldung eine Besprechung mit dem Protokollvorsitzenden erforderlich.
• Eine vorherige externe Strahlentherapie ist zulässig. Bei Teilnehmern mit einer Erkrankung, die auf ein vorheriges Strahlentherapiefeld beschränkt ist, muss dies gemäß RECIST v1.1 als messbar angesehen werden.
• Die Teilnehmer dürfen nicht mehr als eine vorherige systemische Therapie für RAI-refraktären Schilddrüsenkrebs erhalten haben, einschließlich Lenvatinib, Sorafenib oder andere MKIs. Dies schließt auch Chemotherapie und/oder zielgerichtete Therapie ein, die im Rahmen einer klinischen Studie verabreicht wird, schließt jedoch nicht I-131 oder Levothyroxin ein. Eine vorherige Therapie mit RET-spezifischen Kinasehemmern wie Selpercatinib und Pralsetinib ist nicht erlaubt.
• Seit einer vorherigen Bestrahlung oder größeren Operation müssen mindestens 28 Tage vergangen sein. Seit einer vorangegangenen systemischen Therapie des Schilddrüsenkrebses, ausgenommen Schilddrüsenhormonersatz, müssen mindestens 28 Tage vergangen sein.
• Die Teilnehmer müssen ≥18 Jahre alt sein. Patienten ab einem Alter von 12 Jahren werden zugelassen, wenn dies von den örtlichen Aufsichtsbehörden und institutionellen Prüfgremien zugelassen wird. Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren müssen eine Körperoberfläche (KOF) von > 0,38 m2 haben.
• Alle Patienten im Alter von 12 bis < Jahren werden um ihre Zustimmung gebeten und der gesetzlich bestellte Vertreter wird um eine schriftliche Zustimmung gebeten.
• Teilnehmer im Alter von ≥ 16 Jahren müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 haben. Teilnehmer im Alter von 12 bis < 16 Jahren müssen einen Lansky Performance Score von ≥ 60 haben.
• Die Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung von mehr als 12 Monaten haben.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, Medikamente zu schlucken und dürfen keine gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Medikamentenaufnahme beeinträchtigen könnten.

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER < 3,0 x institutionelle ULN für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN ODER ≤ 5 × institutioneller ULN, wenn die Leber tumorbeteiligt ist
  • Kreatinin ≤ institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min
• Die Teilnehmer müssen Serum-Kalium-, Calcium- und Magnesiumspiegel im institutionellen Bereich des Normalbereichs haben (können Nahrungsergänzungsmittel erhalten).
• Teilnehmer, die bekanntermaßen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn der Patient asymptomatisch ist UND eine Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet. Teilnahmeberechtigt sind beispielsweise Teilnehmer mit nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Malignität, die vor ≥2 Jahren diagnostiziert wurden und derzeit keine Krebsbehandlung erhalten. Patienten, die eine adjuvante Hormontherapie gegen Brust- oder Prostatakrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association haben. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Selpercatinib kann die Fruchtbarkeit bei Männern und Frauen beeinträchtigen. Die Wirkungen von Selpercatinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Selpercatinib sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vorher einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen zum Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sofern die örtlichen Vorschriften dies nicht zulassen, müssen WOCBP, die abstinent sind (wenn dies eine vollständige Abstinenz als ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist) oder in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung (als Teil ihres bevorzugten und üblichen Lebensstils) sind, zustimmen, entweder abstinent zu bleiben oder zu bleiben in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung ohne sexuelle Beziehungen mit Männern. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), Abstinenzerklärung nur für die Dauer der Studie und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer mit WOCBP-Partnern müssen zustimmen, während der Behandlung mit den Studienmedikamenten und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben und während der Behandlung und für ≥ 1 Woche nach der letzten Dosis der Studientherapie nicht stillen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen einer Chemotherapie, MKI oder Strahlentherapie unterzogen haben.
• Teilnehmer, die innerhalb von 12 Monaten mit I-131 behandelt wurden.
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit symptomatischen ZNS-Metastasen oder Läsionen, die eine Kompression des Rückenmarks bedrohen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit klinisch signifikanter aktiver kardiovaskulärer Erkrankung oder Torsades de pointes in der Vorgeschichte oder Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls durch die Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms bei mehr als einem EKG während des Screenings. Eine Korrektur einer vermuteten arzneimittelinduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfarztes versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist.
• Teilnehmer mit unkontrollierter Hypertonie beim Screening, definiert durch >160/95 mm Hg.
• Teilnehmer mit unkontrolliertem Bluthochdruck beim Screening können nach einer angemessenen medizinischen Therapie auf Bluthochdruck erneut untersucht werden.
• Teilnehmer mit einer aktiven unkontrollierten systemischen bakteriellen, viralen oder Pilzinfektion oder einer schweren, anhaltenden Erkrankung wie Bluthochdruck oder Diabetes trotz optimaler Behandlung, einer klinischen Diagnose oder Symptomen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die nach ärztlicher Beurteilung von der Prüfarzt würde den Patienten an einer sicheren Teilnahme hindern (ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich).
• Teilnehmer mit unkontrollierter symptomatischer Hyperthyreose oder Hypothyreose.
• Teilnehmer mit symptomatischer Hyperkalzämie oder Hypokalzämie.
• Teilnehmer mit aktiver Blutung oder einem erheblichen Blutungsrisiko.
• Teilnehmer, die gleichzeitig ein Medikament einnehmen, das bekanntermaßen eine QTc-Verlängerung verursacht).
• Teilnehmer mit einer anderen unkontrollierten serösen interkurrenten Erkrankung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, mit der Studientherapie fortzufahren.