Bewertung von Uromodulin im Urin und der entsprechenden exosomalen UMOD-mRNA-Genexpression im Urin als potenzieller Biomarker für diabetische Nephropathie

Einleitung Diabetes mellitus (DM) ist eine Stoffwechselerkrankung, die durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, die aus einem Mangel an Insulinsekretion, Insulinwirkung oder beidem resultiert. Die chronische Hyperglykämie bei Diabetes ist mit langfristigen Schäden, Funktionsstörungen und dem Versagen verschiedener Organe verbunden, insbesondere der Augen, Nieren, Nerven, des Herzens und der Blutgefäße (American Diabetes Association., 2008). Die diabetische Nephropathie (DN) ist eine der wichtigsten mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes und stellt eine wichtige Ursache für eine chronische Nierenerkrankung (CKD) dar, die häufig zu einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) führt (Macisaac et al., 2014).

Die DN ist pathophysiologisch durch eine frühe Phase mit glomerulärer Hypertrophie, Hyperfiltration und Mikroalbuminurie gekennzeichnet, die im Laufe der Jahre in eine fortgeschrittene Phase mit fortschreitender Glomerulosklerose, Anstieg der Albuminausscheidung im Urin (UAE) und Nierenfunktionsstörungen übergeht (Schrijvers et al., 2004).

Herkömmlicherweise wird der DN-Schweregrad durch Messung der Albuminspiegel im Urin (Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis) erfasst. Persistierende Mikroalbuminurie (zwischen 30–300 mg/24 h) oder Makroalbuminurie (Spiegel > 300 mg/24 h) wird als Marker und Prädiktor für DN angesehen und sein Fortschreiten zu ESRD (Adler et al., 2003).

Neuere Studien sind widersprüchlich hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität von Biomarkern, die derzeit in der Praxis für die DN-Diagnose verwendet werden. Die Identifizierung neuer Biomarker für frühe DN-Stadien und die Progression zu ESRD ist daher zwingend erforderlich, um die Belastung durch chronische Nierenerkrankungen in der menschlichen Bevölkerung zu verringern (Carole et al., 2017).

Uromodulin, auch Tamm-Horsfall-Protein genannt, ist ein 85-kDa-Glykoprotein, das normalerweise von Epithelzellen sezerniert wird, die den dicken aufsteigenden Schenkel (TAL) der Henle-Schleife und den frühen distalen Tubulus auskleiden und durch proteolytische Spaltung von Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-verankertem Protein freigesetzt werden, das überwiegend lokalisiert ist apikale Plasmamembran.

Das Gen für humanes Uromodulin heißt UMOD-Gen und befindet sich auf Chromosom 16p12.3. kodiert für 616 Aminosäuren und enthält 15 Exons. Die Uromodulin-Spiegel hatten bei pathologischen Zuständen eine deutliche Veränderung der Urinausscheidung. Daher war Uromodulin als Marker für Nierenerkrankungen nützlich (Neng et al., 2017).

Uromodulin hat vielfältige Funktionen, darunter die Prävention von aufsteigenden Harnwegsinfektionen durch Bindung des Typ-I-Toxins des Bakteriums Escherichia coli, die Verhinderung der Calciumoxalataggregation und der Bildung von Nierensteinen, die Regulierung des Natrium-, Kalium- und Chloridtransports und es hat immunmodulatorische Eigenschaften, da es Granulozyten aktiviert und vermittelt Zytotoxizität von Monozyten (Chia et al., 2017).