Untersuchung von liposomalem Curcumin in Kombination mit RT und TMZ bei Patienten mit neu diagnostizierten hochgradigen Gliomen
Phase-I/II-Studie zur Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von liposomalem Curcumin in Kombination mit Bestrahlung und Temozolomid bei Patienten mit neu diagnostizierten hochgradigen Gliomen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Bei dieser Studie handelt es sich um eine Phase-1/2-Studie der Phase 1/2, Einzelzentrum, Einzelinstitution, offene Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit neu diagnostizierten hochgradigen malignen Gliomen. Die Dosisfindung wird unter Verwendung eines regelbasierten Schemas für das Time-to-Event Bayesian Optimal Interval (TITE-BOIN) durchgeführt.
Die Hauptziele der Studie sind die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis/empfohlenen Phase-2-Dosis von liposomalem Curcumin (LC) in Kombination mit Strahlentherapie (RT) und TMZ und adjuvanter TMZ bei neu diagnostizierten hochgradigen Gliomen und die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von LC IV, das über 3 Stunden infundiert wurde.
Die sekundären Ziele bestehen darin, die Sicherheit und Verträglichkeit von LC in Kombination mit Standard-RT und TMZ und adjuvantem TMZ abzuschätzen, um die Durchführbarkeit einer wöchentlichen LC-Infusion zu bestimmen, definiert als die Anzahl der Patienten, die 80 % der geplanten LC-Dosen vervollständigen können , 80 % der RT und 60 % der TMZ innerhalb der ersten 10 Behandlungswochen und zur Beurteilung der Wirksamkeit, definiert durch das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), die für jede Dosisstufe beobachtet wurden.
Diese Studie ist eine unverblindete, sequentielle Behandlungsintervention mit 3 Dosisstufen.
Ungefähr 50 Patienten werden gescreent, um zu erreichen, dass bis zu 30 Patienten der Studienintervention zugewiesen werden.
Die Behandlungsdauer für jeden Patienten beträgt bis zu 34 Wochen. Die Behandlung beginnt mit dem Beginn der Infusion und endet bei Verträglichkeit am Ende von Zyklus 6 der adjuvanten TMZ.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Michaella Lacoboni, RN, BSN
- Telefonnummer: 410-955-4009
- E-Mail: Msheeh13@jh.edu
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Michelle Comas
- Telefonnummer: 801-557-1214
- E-Mail: mcomas@signpathpharma.com
Studienorte
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20016
- Rekrutierung
- Sibley Memorial Hospital
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Unterermittler:
- Solmaz Sahebjam, MD
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Kontakt:
- Michelle Comas
- Telefonnummer: 801-557-1214
- E-Mail: mcomas@signpathpharma.com
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Unterermittler:
- Michael J Pishvaian, MD, PhD
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Unterermittler:
- Benjamin Levy, MD
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Unterermittler:
- Rachel Alexander, MD
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Hauptermittler:
- Matthias Holdhoff, MD
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21287
- Rekrutierung
- Johns Hopkins University/Johns Hopkins Hospital
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Hauptermittler:
- Matthias Holdhoff, MD, PhD
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Unterermittler:
- Stuart Grossman, MD, PhD
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Unterermittler:
- David Kamson, MD, PhD
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Unterermittler:
- Jaishri Blakeley, MD, PhD
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Unterermittler:
- Lawrence Kleinberg, MD, PhD
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Unterermittler:
- John Laterra, MD, PhD
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Unterermittler:
- Kristin Redmond, MD, PhD
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Unterermittler:
- Karisa Schreck, MD, PhD
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Unterermittler:
- Carlos Romo, MD, PhD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- ≥18 Jahre alt
- Histologisch bestätigtes HGG (WHO-Grad III oder IV, einschließlich GBM, Astrozytom, Gliosarkom, diffuses Mittelliniengliom mit H3K27M-Mutation). Patienten mit methyliertem oder unmethyliertem O(6)-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotor sind geeignet, ebenso wie Patienten mit IDH WT und Mutanten, solange der Behandlungsplan für kombinierte RT/TMZ vorgesehen ist. Die neuropathologische Diagnose HGG wird in der jeweiligen Einrichtung gestellt. Wenn Fragen zur Genauigkeit der neuropathologischen Diagnose auftreten, werden die Objektträger (und gegebenenfalls die pathologischen Blockaden) zentral überprüft
- Planung einer Standardtherapie mit TMZ und RT für 6 Wochen
Karnofsky-Leistungsskala (KPS) ≥ 60 %
Angemessene Organ- und Markfunktion definiert als:
- Hgb > 9 g/dl
- ANC ≥ 1500/µl
- Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL
- Gesamtbilirubin ≤ 1,5 * institutioneller ULN
- AST und ALT ≤ 3 * institutionelle ULN
- Kreatinin ≤ 1,5 * institutioneller ULN OR
- Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, aber die eGFR muss ≥ 30 ml/min/1,73 sein m2
- Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, sind förderfähig, wenn die Viruslast innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn als nicht nachweisbar eingestuft wurde
- Frauen: WOCBP muss zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anzuwenden
- Männer: müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der LC-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden
Ausschlusskriterien:
- Jede gleichzeitige Krebsdiagnose, die unbehandelt, aktiv behandelt oder einer Therapie unterzogen wurde (RT, zytotoxisch, zielgerichtet, immuntherapeutisch usw.) innerhalb von 2 Jahren nach Studieneinschluss, mit Ausnahme von Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs
- Der Patient hat sich nicht von UE aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt (dh Resttoxizitäten > Grad 1), mit Ausnahme von Alopezie
- Erhalt eines anderen Untersuchungsagenten
- Aktive Infektion, die systemische Antibiotika erfordert
- Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Verbindungen, die LC chemisch oder biologisch ähnlich sind (siehe Abschnitt 5.5.1.2 des Protokolls). und Abschnitt 5.5.1.3 des Protokolls)
- Der Patient nimmt ein Medikament ein, das die Hämolyse verstärken kann
- Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
- Verlängertes QTc-Intervall, Bazett-Formel (QTcB) (> 450 ms bei Männern oder > 460 ms bei Frauen)
- Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken könnte
- Schwanger oder stillend
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von LC in Kombination mit RT und TMZ
Definieren Sie die MTD/empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von LC, die wöchentlich intravenös in Kombination mit Standard-CRT (60 Gy in 30-33 Fraktionen M-F und täglich orales TMZ 75 mg/m2) bei Patienten mit hochgradigen malignen Gliomen verabreicht wird.
Diese Studie sucht die MTD/RP2D von LC bei Zugabe zu TMZ während gleichzeitiger RT und adjuvanter TMZ nach RT.
Die Studie wird ansteigende LC-Dosen bewerten, die durch wöchentliche IV-Infusion als Schwerkraftinfusion (ohne Infusionspumpe) verabreicht werden.
Innerhalb jeder Kohorte bleibt die Dosis gleich.
In der ersten Kohorte beginnt die Dosierung mit Stufe 1 (300 mg/m2).
Die Infusion von LC beginnt zu Beginn der CRT.
Patienten sind für die Kohorte auswertbar, wenn sie innerhalb der ersten 10 Behandlungswochen 80 % der geplanten Dosen von LC, 80 % von RT und 60 % von TMZ abgeschlossen haben.
Patienten, bei denen eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt, sind für die Kohorte auswertbar, wenn sie mindestens 1 Dosis LC erhalten haben.
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Wirkstoff: LipoCurc Prämedikation/Vorsichtsmaßnahmen: Dexamethason 4 mg i.v., Diphenhydramin 25 mg i.v. – Dosis: pro Behandlungsauftrag Route: i.v. über ca. 3 Stunden Zeitplan: Wöchentlich: Wochen 1,2, 3,4,5,6 Zykluslänge: 6 Wochen Agent: TMZ Prämedikationen/Vorsichtsmaßnahmen Keine Nahrung 2 Stunden vor und nach der Dosierung Antiemetikum (z. B. Ondansetron, Prochlorperazin) 30 Minuten vor der Dosierung Stuhlweichmacher PRN. Dosis: 75 mg/m2 Verabreichungsweg: Oral Zeitplan: Täglich während der Dauer des RT-Zyklus Länge: 6 Wochen Wirkstoff: Strahlentherapie Prämedikation/Vorsichtsmaßnahmen: n/a Dosis: 2 Gy Route: Externe Strahlentherapie Zeitplan: Montag-Freitag Zyklusdauer 6 Wochen
Wirkstoff: LipoCurc Prämedikation/Vorsichtsmaßnahmen: Dexamethason 4 mg i.v. Diphenhydramin 25 mg i.v. Dosis: Pro Behandlungsauftrag Route: i.v. über ca. 3 Stunden Zeitplan: Wöchentlich: Wochen 7,8,9,10 Zykluslänge: 4 Wochen
Wirkstoff: LipoCurc Prämedikation/Vorsichtsmaßnahmen: Dexamethason 4 mg i.v. Diphenhydramin 25 mg i.v. Dosis: Pro Behandlungsauftrag Route: i.v. über ca. 3 Stunden Zeitplan: Wöchentlich: Adjuvans-Zyklen 11–34 Wochen 1, 2, 3, 4 jedes Zyklus Zykluslänge: 4 Wochen Agent: TMZ Prämedikation/Vorsichtsmaßnahmen: 2 Stunden vor und nach der Einnahme keine Nahrung zu sich nehmen. Antiemetikum (z. B. Ondansetron, Prochlorperazin) 30 Minuten vor der Dosierung Stuhlweichmacher prn Dosis: 150–200 mg/m2 (Zyklen 1–6) Verabreichungsweg: Oral Zeitplan: Täglich Zykluslänge: 4 Wochen
Wirkstoff: LipoCurc Prämedikation/Vorsichtsmaßnahmen: Dexamethason 4 mg i.v. Diphenhydramin 25 mg i.v. Dosis: Pro Behandlungsauftrag Route: i.v. über ca. 3 Stunden Zeitplan: Wöchentlich: 35+ Wochen 1, 2, 3, 4 jedes Zyklus Zykluslänge: 4 Wochen
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Die Anzahl der beobachteten dosislimitierenden Toxizität (DLTs)
Zeitfenster: 10 Wochen
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Die MTD/RP2D von LC in Kombination mit XRT und TMZ und adjuvantem TMZ bei neu diagnostiziertem HGG wird durch Aufzeichnung der Anzahl der beobachteten dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) bestimmt.
DLTs, wie in dieser Studie definiert, treten auf, wenn bei den ersten drei Patienten, die mit einer Dosisstufe aufgenommen wurden, bei mehr als einem dieser drei ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Sinne der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute auftritt. Version 5.
Wenn bei einem der ersten drei Patienten, die auf dieser Stufe eingegeben wurden, eine SUE auftritt (wie in NCI CTCAE Version 5 definiert), werden drei weitere Patienten auf derselben Dosisstufe eingetragen.
Wenn bei einem der weiteren drei Patienten ein SUE auftritt (gemäß NCI CTCAE Version 5), wird die Dosis nicht über diesen Wert hinaus erhöht.
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10 Wochen
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Die Anzahl der beobachteten dosislimitierenden Toxizität (DLTs)
Zeitfenster: Die Behandlungsdauer beträgt für jeden Patienten mindestens 34 Wochen
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Die Sicherheit und Verträglichkeit einer intravenösen LC-Infusion über 3 Stunden wird durch Aufzeichnung der Anzahl der beobachteten DLTs beurteilt.
DLTs, wie in dieser Studie definiert, treten auf, wenn bei den ersten drei Patienten, die mit einer Dosisstufe aufgenommen wurden, bei mehr als einem dieser drei ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Sinne der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute auftritt. Version 5.
Wenn bei einem der ersten drei Patienten, die auf dieser Stufe eingegeben wurden, eine SUE auftritt (wie in NCI CTCAE Version 5 definiert), werden drei weitere Patienten auf derselben Dosisstufe eingetragen.
Wenn bei einem der weiteren drei Patienten ein SUE auftritt (gemäß NCI CTCAE Version 5), wird die Dosis nicht über diesen Wert hinaus erhöht.
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Die Behandlungsdauer beträgt für jeden Patienten mindestens 34 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Die Behandlungsdauer beträgt für jeden Patienten mindestens 34 Wochen
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Die Sicherheit und Verträglichkeit von LC in Kombination mit Standard-XRT/TMZ und adjuvantem TMZ wird durch Aufzeichnung der Inzidenz unerwünschter Ereignisse (UE) anhand der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 bewertet. Die Probanden werden einer Anamneseauswertung, körperlichen und neurologischen Untersuchungen, einer Gehirn-MRT, einer Funktionsbeurteilung anhand des Karnofsky Performance Scale (KPS)-Index, Vitalzeichenmessungen, Gewicht, Beurteilung unerwünschter Ereignisse, Beurteilung begleitender Medikamente und Labortests unterzogen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Blut Probenentnahme für Hämatologie und Chemie, Urinanalyse, Gerinnung, Lipid-Panel, Elektrokardiogramm und Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter. |
Die Behandlungsdauer beträgt für jeden Patienten mindestens 34 Wochen
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Der Anteil der Patienten auf jeder Dosisstufe, die während der ersten 10 Behandlungswochen mindestens 80 % der geplanten Infusionen von LC, 80 % von XRT und 60 % von TMZ erhalten
Zeitfenster: 10 Wochen
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Die Machbarkeit einer wöchentlichen LC-Infusion wird beurteilt, indem der Anteil der Patienten bei jeder Dosisstufe erfasst wird, die in den ersten 10 Wochen mindestens 80 % der geplanten Infusionen von LC, 80 % von XRT und 60 % von TMZ durchführen können der Behandlung.
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10 Wochen
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Die Behandlungsdauer für jeden Patienten beträgt mindestens 34 Wochen; OS ist die Zeit vom Beginn der Therapie bis zum Zeitpunkt des Todes.
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Die Wirksamkeit der wöchentlichen LC-Infusion wird durch die Aufzeichnung des Gesamtüberlebens (OS) bei jeder Dosisstufe beurteilt, definiert als die Zeitspanne vom Beginn der Behandlung mit LC bis zum Zeitpunkt des Todes.
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Die Behandlungsdauer für jeden Patienten beträgt mindestens 34 Wochen; OS ist die Zeit vom Beginn der Therapie bis zum Zeitpunkt des Todes.
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Die Behandlungsdauer für jeden Patienten beträgt mindestens 34 Wochen; PFS ist die Zeit vom Beginn der Therapie bis zu dem Datum, an dem das Fortschreiten des Tumors dokumentiert wird
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Die Wirksamkeit der wöchentlichen LC-Infusion wird durch die Aufzeichnung des progressionsfreien Überlebens (PFS) auf der Grundlage der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-Kriterien für jede Dosisstufe beurteilt, definiert als die Zeitdauer vom Beginn der Behandlung mit LC bis Zeitpunkt der Progression oder des Todes.
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Die Behandlungsdauer für jeden Patienten beträgt mindestens 34 Wochen; PFS ist die Zeit vom Beginn der Therapie bis zu dem Datum, an dem das Fortschreiten des Tumors dokumentiert wird
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienleiter: Peter Sordillo, MD, PhD, SignPath Pharma
- Hauptermittler: Matthias Holdhoff, MD, Johns Hopkins University
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Sordillo PP, Sordillo LA, Helson L. The Kynurenine Pathway: A Primary Resistance Mechanism in Patients with Glioblastoma. Anticancer Res. 2017 May;37(5):2159-2171. doi: 10.21873/anticanres.11551.
- Glioblastoma cell-induced immunosuppression causing chemoresistance. Chapter in: Glioblastoma Resistance to Chemotherapy: Molecular Mechanisms and Innovative Reversal Strategies. Elsevier/Academic Press. 2021
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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