Estudio de curcumina liposomal en combinación con RT y TMZ en pacientes con gliomas de alto grado recién diagnosticados
Estudio de fase I/II de la tolerabilidad, seguridad y eficacia de la curcumina liposomal en combinación con radiación y temozolomida en pacientes con gliomas de alto grado recién diagnosticados
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este estudio es un estudio de Fase 1/2, de un solo centro, de una sola institución, de etiqueta abierta y de escalada de dosis en pacientes con gliomas malignos de alto grado recién diagnosticados. La búsqueda de dosis se realizará utilizando un esquema basado en reglas de intervalo óptimo bayesiano de tiempo hasta el evento (TITE-BOIN).
Los objetivos principales del estudio son determinar la dosis máxima tolerada/dosis de fase 2 recomendada de curcumina liposomal (LC) en combinación con radioterapia (RT) y TMZ y TMZ adyuvante en gliomas de alto grado recién diagnosticados, y determinar la seguridad y tolerabilidad de LC IV infundido durante 3 horas.
Los objetivos secundarios son estimar la seguridad y tolerabilidad de LC en combinación con RT estándar y TMZ y TMZ adyuvante, para determinar la viabilidad de la infusión semanal de LC, definida como el número de pacientes que pueden completar el 80% de las dosis planificadas de LC , 80 % de RT y 60 % de TMZ dentro de las primeras 10 semanas de tratamiento, y para evaluar la eficacia definida por la supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de progresión (PFS) observadas para cada nivel de dosis.
Este estudio es una intervención de tratamiento secuencial no cegada que emplea 3 niveles de dosis.
Aproximadamente 50 pacientes serán evaluados para lograr hasta 30 pacientes asignados a la intervención del estudio.
La duración del tratamiento para cada paciente será de hasta 34 semanas. El tratamiento comienza con el comienzo de la infusión y finaliza, si se tolera, al final del Ciclo 6 del adyuvante TMZ.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Michaella Lacoboni, RN, BSN
- Número de teléfono: 410-955-4009
- Correo electrónico: Msheeh13@jh.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Michelle Comas
- Número de teléfono: 801-557-1214
- Correo electrónico: mcomas@signpathpharma.com
Ubicaciones de estudio
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20016
- Reclutamiento
- Sibley Memorial Hospital
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Sub-Investigador:
- Solmaz Sahebjam, MD
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Contacto:
- Michelle Comas
- Número de teléfono: 801-557-1214
- Correo electrónico: mcomas@signpathpharma.com
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Sub-Investigador:
- Michael J Pishvaian, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Benjamin Levy, MD
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Sub-Investigador:
- Rachel Alexander, MD
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Investigador principal:
- Matthias Holdhoff, MD
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Reclutamiento
- Johns Hopkins University/Johns Hopkins Hospital
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Investigador principal:
- Matthias Holdhoff, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Stuart Grossman, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- David Kamson, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Jaishri Blakeley, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Lawrence Kleinberg, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- John Laterra, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Kristin Redmond, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Karisa Schreck, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Carlos Romo, MD, PhD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- ≥18 años de edad
- HGG confirmado histológicamente (grado III o IV de la OMS, incluidos GBM, astrocitoma, gliosarcoma, glioma difuso de línea media mutante H3K27M). Los pacientes con promotor de O(6)-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT) metilado o no metilado son elegibles, al igual que IDH WT y pacientes mutantes siempre que el plan de tratamiento sea para RT/TMZ combinados. El diagnóstico neuropatológico de HGG se realizará en la institución respectiva. Si surge alguna duda con respecto a la precisión del diagnóstico neuropatológico, se revisarán centralmente los portaobjetos (y los bloques patológicos, si es necesario).
- Planificación de la terapia estándar con TMZ y RT durante 6 semanas
Escala de desempeño de Karnofsky (KPS) ≥ 60%
Función adecuada de órganos y médula definida como:
- Hgb > 9 g/dL
- RAN ≥ 1500/µL
- Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL
- Bilirrubina total ≤ 1,5 * ULN institucional
- AST y ALT ≤ 3 * ULN institucional
- Creatinina ≤ 1,5 * ULN institucional O
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores más bajos de la función renal, pero la TFGe debe ser ≥ 30 ml/min/1,73 m2
- Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz son elegibles si la carga viral se evaluó como indetectable dentro de los 6 meses anteriores a la línea de base.
- Mujeres: WOCBP debe aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio
- Hombres: deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la administración de LC
Criterio de exclusión:
- Cualquier diagnóstico de cáncer concurrente que no haya sido tratado, haya sido tratado activamente o se haya sometido a cualquier terapia (RT, citotóxica, dirigida, inmunoterapéutica, etc.) dentro de los 2 años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción del cáncer de piel de células escamosas o basales.
- El paciente no se ha recuperado de EA debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, toxicidades residuales > Grado 1), con la excepción de la alopecia
- Recibir cualquier otro agente en investigación
- Infección activa que requiere antibióticos sistémicos
- Antecedentes de reacción alérgica a compuestos que son química o biológicamente similares a LC (consulte la Sección 5.5.1.2 del Protocolo). y la Sección 5.5.1.3 del protocolo)
- El paciente está tomando un medicamento que puede potenciar la hemólisis.
- Angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
- Intervalo QTc prolongado, fórmula de Bazett (QTcB) (> 450 ms para hombres o > 460 ms para mujeres)
- Enfermedad psiquiátrica o situación social que pudiera limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- embarazada o amamantando
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tolerabilidad, seguridad y eficacia de LC en combinación con RT y TMZ
Definir la MTD/dosis Fase 2 recomendada (RP2D) de LC, administrada IV semanalmente en combinación con TRC estándar (60 Gy en 30-33 fracciones L-V, y TMZ oral diario 75 mg/m2), en pacientes con gliomas malignos de alto grado.
Este estudio busca la MTD/RP2D de LC cuando se agrega a TMZ durante RT concurrente y TMZ adyuvante después de RT.
El estudio evaluará dosis crecientes de LC administradas por infusión IV semanalmente como una infusión por gravedad (sin bomba de infusión).
Dentro de cada cohorte, la dosis seguirá siendo la misma.
En la primera cohorte, la dosificación comenzará en el Nivel 1 (300 mg/m2).
La infusión de LC comenzará al comienzo de la CRT.
Los pacientes serán evaluables para la cohorte si han completado el 80 % de las dosis planificadas de LC, el 80 % de RT y el 60 % de TMZ dentro de las primeras 10 semanas de tratamiento.
Los pacientes que experimenten una toxicidad limitante de la dosis (DLT) serán evaluables para la cohorte si han recibido al menos 1 dosis de LC.
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Agente: LipoCurc Premedicación/Precauciones: Dexametasona 4 mg IV, Difenhidramina 25 mg IV - Dosis: por asignación de tratamiento Vía: IV durante aproximadamente 3 horas Horario: Semanal: Semanas 1,2, 3,4,5,6 Duración del ciclo: 6 semanas Agente: TMZ Premedicaciones/Precauciones No comer 2 horas antes y después de la dosificación Antiemético (p. ej., ondansetrón, proclorperazina) 30 minutos antes de la dosificación Ablandador de heces PRN. Dosis: 75 mg/m2 Vía: Oral Horario: Diariamente durante el período de RT Duración del ciclo: 6 semanas Agente: Radioterapia Premedicaciones/Precauciones: n/a Dosis: 2 Gy Ruta: Terapia de haz externo Horario: Lunes a viernes Duración del ciclo 6 semanas
Agente: LipoCurc Premedicación/Precauciones: Dexametasona 4 mg IV Difenhidramina 25 mg IV Dosis: Por asignación de tratamiento Vía: IV durante aproximadamente 3 horas Horario: Semanal: Semanas 7,8,9,10 Duración del ciclo: 4 semanas
Agente: LipoCurc Premedicación/Precauciones: Dexametasona 4 mg IV Difenhidramina 25 mg IV Dosis: Por asignación de tratamiento Ruta: IV durante aproximadamente 3 horas Horario: Semanal: Ciclos adyuvantes 11-34 Semanas 1, 2, 3, 4 de cada ciclo Duración del ciclo: 4 semanas Agente: TMZ Premedicación/Precauciones: No comer 2 horas antes y después de la dosificación. Antiemético (p. ej., ondansetrón, proclorperazina) 30 minutos antes de la dosis Ablandador de heces prn Dosis: 150-200 mg/m2 (Ciclos 1-6) Vía: Oral Horario: Diario Duración del ciclo: 4 semanas
Agente: LipoCurc Premedicación/Precauciones: Dexametasona 4 mg IV Difenhidramina 25 mg IV Dosis: Por asignación de tratamiento Ruta: IV durante aproximadamente 3 horas Horario: Semanal: 35+ Semanas 1, 2, 3, 4 de cada ciclo Duración del ciclo: 4 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El número de toxicidades limitantes de dosis (DLT) observadas
Periodo de tiempo: 10 semanas
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El MTD/RP2D de LC en combinación con XRT y TMZ y TMZ adyuvante en HGG recién diagnosticado se determinará registrando el número de toxicidades limitantes de dosis (DLT) observadas.
Los DLT, como se definen en este estudio, ocurren si en los primeros tres pacientes ingresados con un nivel de dosis, más de uno de estos 3 experimenta un evento adverso grave, según lo definido por los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE). Versión 5.
Si uno de los primeros tres pacientes ingresados en el nivel experimenta un SAE (según lo definido por NCI CTCAE Versión 5), entonces se ingresan tres pacientes adicionales con ese mismo nivel de dosis.
Si uno de los tres pacientes adicionales experimenta un EAG (según lo definido por NCI CTCAE Versión 5), la dosis no aumenta más allá de ese nivel.
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10 semanas
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El número de toxicidades limitantes de dosis (DLT) observadas
Periodo de tiempo: La duración del tratamiento para cada paciente, mínimo de 34 semanas.
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La seguridad y tolerabilidad de la infusión intravenosa de LC durante 3 horas se evaluarán registrando el número de DLT observados.
Los DLT, como se definen en este estudio, ocurren si en los primeros tres pacientes ingresados con un nivel de dosis, más de uno de estos 3 experimenta un evento adverso grave, según lo definido por los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE). Versión 5.
Si uno de los primeros tres pacientes ingresados en el nivel experimenta un SAE (según lo definido por NCI CTCAE Versión 5), entonces se ingresan tres pacientes adicionales con ese mismo nivel de dosis.
Si uno de los tres pacientes adicionales experimenta un EAG (según lo definido por NCI CTCAE Versión 5), la dosis no aumenta más allá de ese nivel.
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La duración del tratamiento para cada paciente, mínimo de 34 semanas.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: La duración del tratamiento para cada paciente, mínimo de 34 semanas.
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La seguridad y tolerabilidad de LC en combinación con XRT/TMZ estándar y TMZ adyuvante se evaluarán registrando la incidencia de eventos adversos (EA) utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 5.0. Los sujetos se someterán a evaluaciones de historial médico, exámenes físicos y neurológicos, resonancia magnética cerebral, evaluación funcional utilizando el índice de la escala de rendimiento de Karnofsky (KPS), mediciones de signos vitales, peso, evaluaciones de eventos adversos, evaluaciones de medicamentos concomitantes y pruebas de laboratorio que incluyen, entre otras, pruebas de sangre. recolección de muestras para hematología y química, análisis de orina, coagulación, panel lipídico, electrocardiograma y prueba de embarazo para mujeres en edad fértil. |
La duración del tratamiento para cada paciente, mínimo de 34 semanas.
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La proporción de pacientes en cada nivel de dosis que reciben al menos el 80 % de las infusiones planificadas de LC, el 80 % de XRT y el 60 % de TMZ durante las primeras 10 semanas de tratamiento.
Periodo de tiempo: 10 semanas
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La viabilidad de la infusión semanal de LC se evaluará registrando la proporción de pacientes en cada nivel de dosis que puedan completar al menos el 80 % de las infusiones planificadas de LC, el 80 % de XRT y el 60 % de TMZ durante las primeras 10 semanas. de tratamiento.
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10 semanas
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: La duración del tratamiento para cada paciente, mínimo de 34 semanas; OS es el tiempo desde el inicio de la terapia hasta el momento de la muerte.
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La eficacia de la infusión semanal de LC se evaluará registrando la supervivencia general (SG) en cada nivel de dosis, definida como la duración del tiempo desde el inicio del tratamiento con LC hasta el momento de la muerte.
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La duración del tratamiento para cada paciente, mínimo de 34 semanas; OS es el tiempo desde el inicio de la terapia hasta el momento de la muerte.
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Supervivencia libre de progresión (SSP)
Periodo de tiempo: La duración del tratamiento para cada paciente, mínimo de 34 semanas; La SSP es el tiempo desde el inicio de la terapia hasta la fecha en que se documenta la progresión del tumor.
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La eficacia de la infusión semanal de LC se evaluará registrando la supervivencia libre de progresión (SSP) según los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) en cada nivel de dosis, definido como la duración del tiempo desde el inicio del tratamiento con LC hasta momento de progresión o muerte.
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La duración del tratamiento para cada paciente, mínimo de 34 semanas; La SSP es el tiempo desde el inicio de la terapia hasta la fecha en que se documenta la progresión del tumor.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Peter Sordillo, MD, PhD, SignPath Pharma
- Investigador principal: Matthias Holdhoff, MD, Johns Hopkins University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Sordillo PP, Sordillo LA, Helson L. The Kynurenine Pathway: A Primary Resistance Mechanism in Patients with Glioblastoma. Anticancer Res. 2017 May;37(5):2159-2171. doi: 10.21873/anticanres.11551.
- Glioblastoma cell-induced immunosuppression causing chemoresistance. Chapter in: Glioblastoma Resistance to Chemotherapy: Molecular Mechanisms and Innovative Reversal Strategies. Elsevier/Academic Press. 2021
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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