Glofitamab mit Obinutuzumab, Venetoclax und Lenalidomid zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

• Vereinbarung zur Erlaubnis der Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien

  • Bei Nichtverfügbarkeit können Ausnahmen mit Genehmigung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Alter: >= 18 bis 80 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group =< 2

• Diagnose von MCL durch histologische Untersuchung, einschließlich eines der folgenden:

  • Immunhistochemie der Biopsie
  • Durchflusszytometrie der Biopsie
• Nachweis einer t(11;14)-Translokation unter Beteiligung des Cyclin-D1-Gens durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und/oder Cyclin-D1-Expression durch Immunhistochemie (IHC), es sei denn, die Krankheit stimmt morphologisch mit MCL überein und weist eine IHC-Expression von SOX11 auf

• MCL muss behandelt werden und es wurden zuvor keine systemischen Krebstherapien durchgeführt

  • Eine lokale Strahlentherapie, die eine Gesamtdosis von 20 Gy mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie nicht überschreitet, ist zulässig

• Labor-, Röntgen- und körperliche Untersuchungsbefunde und/oder Symptome, die auf MCL zurückzuführen sind

  • Es können asymptomatische Patienten mit der Blastoid- oder pleomorphen Variante aufgenommen werden

• Hochrisikomerkmale gemäß der Klassifizierung von Jain et al.

  • Blastoide/pleomorphe Varianten
  • Ki67 >= 50 %
  • Vorhandensein einer TP53-Mutation, definiert durch molekulare Tests oder IHC
  • del (17p) von FISH
  • Komplexer Karyotyp
  • Hochrisiko-Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI)-Score (>= 6,2)
  • Massenkrankheit
  • Das Vorhandensein anderer Genmutationen mit hohem Risiko (KMT2D, NSD2, NOTCH1, CDKN2A, NOTCH2, SMARCA4, CCND1), sofern eines der anderen oben genannten Merkmale vorhanden ist
• Fähigkeit, orale Kapseln/Tabletten zu schlucken

• Ohne Knochenmarksbeteiligung: absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3 Mit Knochenmarksbeteiligung: ANC >= 500/mm^3

  • HINWEIS: Der Wachstumsfaktor ist innerhalb von 14 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung

• Ohne Knochenmarkbeteiligung: Thrombozyten >= 75.000/mm^3 Mit Knochenmarkbeteiligung: Thrombozyten >= 25.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 14 Tagen nach der Thrombozytenuntersuchung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung

• Ohne Knochenmarkbeteiligung: Hämoglobin >= 8 g/dl. Mit Knochenmarkbeteiligung: Hämoglobin >= 7 g/dl

  • HINWEIS: Transfusionen roter Blutkörperchen sind innerhalb von 14 Tagen nach der Hämoglobinbestimmung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, es liegt Morbus Gilbert vor)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN
• Kreatinin-Clearance von >= 60 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel
• Wenn Sie keine Antikoagulanzien erhalten: International Normalised Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) =< 1,5 x ULN Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Wenn Sie keine Antikoagulanzien erhalten: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) =< 1,5 x ULN Bei Antikoagulanzientherapie: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Serumschwangerschaftstest

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. Versagensrate von < 1 % pro Jahr) oder während der gesamten Studienbehandlungsdauer bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten von Venetoclax und Lenalidomid, 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis oder 4 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis (falls zutreffend), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist

  • Als gebärfähiges Potenzial wird definiert, dass sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation waren (nur Frauen).

    • Alle Studienteilnehmer müssen im obligatorischen REMS-Programm (Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy) (eingetragene Marke) registriert sein und willens und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS-Programms (eingetragene Marke) zu erfüllen (einschließlich der Verwendung von Aspirin [ASA]/ Von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassener Blutverdünner)
    • Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen sich an die geplanten Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid REMS-Programm (eingetragene Marke) vorgeschrieben sind

Ausschlusskriterien:

• Behandlung unter Verwendung von Warfarin (aufgrund möglicher Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die möglicherweise die Warfarin-Exposition erhöhen können)
• Behandlung mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienmedikation. Verzehrte Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrüchte innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis Venetoclax

• Laufende Kortikosteroidanwendung > 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Bei Patienten, die eine Kortikosteroidbehandlung mit < 30 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent erhalten haben, muss dokumentiert werden, dass sie vor Tag 1 von Zyklus 1 mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten haben. Möglicherweise haben die Patienten vor Beginn der Studientherapie eine kurze (< 7 Tage) Behandlung mit systemischen Steroiden (>= 100 mg Prednisonäquivalent pro Tag) zur Kontrolle lymphombedingter Symptome erhalten

  • Eine Kortikosteroidtherapie zur Kontrolle der Krebssymptome ist zulässig
  • Die Verwendung inhalativer Kortikosteroide ist zulässig
  • Der Einsatz von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie ist zulässig
  • Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung einer Nebenniereninsuffizienz ist zulässig
• Nach Einschätzung des Ermittlers illegaler Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
• Vorherige Organtransplantation innerhalb von 60 Monaten, die eine aktive Immunsuppression erfordert
• Erhalt eines Lebendvirusimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Bedarf an Lebendvirusimpfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Studienwirkstoffe zurückzuführen sind

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten

  • Patienten mit einer Vorgeschichte eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses sind im Allgemeinen förderfähig
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit niedriggradigem Prostatakrebs im Frühstadium (Gleason-Score 6 oder niedriger, Stadium 1 oder 2), für die zu keinem Zeitpunkt vor der Studie eine Therapie erforderlich ist
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer anderen bösartigen Erkrankung, die angemessen mit kurativer Absicht behandelt wurde und sich die bösartige Erkrankung vor der Einschreibung seit >= 2 Jahren ohne Behandlung in Remission befand
  • Teilnahmeberechtigt sind Patientinnen, die seit >= 2 Jahren vor der Einschreibung eine adjuvante endokrine Therapie gegen nicht metastasierten, hormonrezeptorpositiven Brustkrebs erhalten
• Größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der ersten Dosis der Studienbehandlung), außer zur Diagnose
• Bekannte oder vermutete chronisch aktive Epstein-Barr-Virusinfektion
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)
• Bekannte Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Bekannte Allergie sowohl gegen Xanthinoxidase-Inhibitoren als auch gegen Rasburicase
• Positiv für das Hepatitis-C-Virus (HCV)-Virus durch Polymerasekettenreaktion (PCR) beim Screening. Ein Test ist nur erforderlich, wenn der Hepatitis (Hep) C-Antikörper positiv ist

• Positive Testergebnisse für eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (definiert als positives Oberflächenantigen [HBsAg]) beim Screening

  • Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positiver Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb]) können eingeschlossen werden, wenn HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nicht nachweisbar ist, wenn sie bereit sind, sich am ersten Tag jedes Zyklus einem DNA-Test zu unterziehen und alle drei Monate für mindestens 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Studienbehandlung und einer geeigneten antiviralen Therapie
• Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Zugelassen sind Probanden, die eine nicht nachweisbare oder nicht quantifizierbare HIV-Viruslast mit CD4 > 200 haben und Medikamente mit hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) einnehmen. Tests dürfen nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf Infektionen oder Expositionen besteht
• Erhebliche oder ausgedehnte Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzerkrankungen der New York Heart Association Klasse III oder IV oder Objective Assessment Klasse C oder D, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode (wie vom Prüfer beurteilt) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung
• Verdacht auf oder latente Tuberkulose (bestätigt durch positiven Interferon-Gamma-Freisetzungstest)

• Nur für Frauen: Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Dosis aller Studienmedikamente schwanger zu werden

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen

• Anamnese einer unkontrollierten Autoimmunerkrankung oder -krankheit, die eine aktive systemische Behandlung erfordert, außer bei einer stabilen Therapie zur Behandlung von Hypothyreose, Typ-1-Diabetes mellitus oder Psoriasis/Ekzem (nur topische Medikamente)

  • Patienten mit immunthrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis, Myositis, rheumatoider Arthritis, Vaskulitis oder anderen Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte werden ausgeschlossen, es sei denn, sie haben in den letzten 12 Monaten keine systemische Therapie benötigt
  • Vorherige Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Wirkstoffe) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunhepatitis, systemischem Lupus erythematodes, entzündlicher Darmerkrankung mit aktiven Symptomen innerhalb der letzten 60 Monate und unter aktiver immunsuppressiver Therapie, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Multipler Sklerose oder Glomerulonephritis werden ausgeschlossen
• Primäres oder sekundäres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) zum Zeitpunkt der Rekrutierung oder ZNS-Lymphom in der Vorgeschichte

• Aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankung, wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung

  • Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, die in den letzten 9 Monaten keinen Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Anfall erlitten haben und nach Einschätzung des Prüfarztes keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, sind zugelassen
• Klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Leberzirrhose
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)