Glofitamab med Obinutuzumab, Venetoclax og Lenalidomid til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret højrisiko mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

• Aftale om at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
• Alder: >= 18 til 80 år
• Eastern Cooperative Oncology Group =< 2

• Diagnose af MCL etableret ved histologisk vurdering, herunder en af ​​følgende:

  • Immunhistokemi af biopsien
  • Flowcytometri af biopsien
• Bevis for t(11;14)-translokation, der involverer cyclin D1-genet ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) og/eller cyclin D1-ekspression ved immunhistokemi (IHC), medmindre sygdom er morfologisk i overensstemmelse med MCL og har IHC-ekspression af SOX11

• Kræver behandling for MCL, og for hvilken der ikke er modtaget tidligere systemiske anticancerbehandlinger

  • Lokal strålebehandling, der ikke overstiger en samlet dosis på 20 Gy mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesterapi er tilladt

• Laboratorie-, røntgen-, fysiske undersøgelsesfund og/eller symptomer, der kan tilskrives MCL

  • Asymptomatiske patienter med blastoid eller pleomorf variant kan indskrives

• Højrisikotræk som klassificeret af Jain et al.

  • Blastoid/pleomorfe varianter
  • Ki67 >= 50 %
  • Tilstedeværelse af en TP53-mutation defineret ved enten molekylær testning eller IHC
  • del (17p) af FISH
  • Kompleks karyotype
  • Højrisiko Mantelcellelymfom International Prognostic Index (MIPI) score (>= 6,2)
  • Stor sygdom
  • Tilstedeværelsen af ​​andre højrisiko-genmutationer (KMT2D, NSD2, NOTCH1, CDKN2A, NOTCH2, SMARCA4, CCND1), så længe et af de andre funktioner ovenfor er til stede
• Evne til at sluge orale kapsler/tabletter

• Uden knoglemarvspåvirkning: absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3 Med knoglemarvspåvirkning: ANC >= 500/mm^3

  • BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 14 dage efter ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• Uden knoglemarvspåvirkning: Blodplader >= 75.000/mm^3 Med knoglemarvspåvirkning: Blodplader >= 25.000/mm^3

  • BEMÆRK: Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 14 dage efter blodpladevurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• Uden knoglemarvspåvirkning: Hæmoglobin >= 8 g/dL Med knoglemarvspåvirkning: Hæmoglobin >= 7 g/dL

  • BEMÆRK: Transfusion af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 14 dage efter hæmoglobinvurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre du har Gilberts sygdom)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN
• Kreatininclearance på >= 60 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normaliseret ratio (INR) ELLER prothrombin (PT) =< 1,5 x ULN Hvis du er i antikoagulantbehandling: PT skal være inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia
• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN Ved antikoagulantbehandling: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ serumgraviditetstest

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode (dvs. fejlrate på < 1 % om året) eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden i mindst 30 dage efter den sidste dosis venetoclax og lenalidomid, 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab eller 4 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst

  • Fertilitet defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder).

    • Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) (registreret varemærke)-program og være villige og i stand til at overholde kravene i REMS-programmet (registreret varemærke) (herunder brug af aspirin [ASA]/ Food and Drug Administration [FDA] godkendt blodfortynder)
    • Kvinder med reproduktionspotentiale skal overholde den planlagte graviditetstest som krævet i Revlimid REMS-programmet (registreret varemærke)

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med brug af warfarin (på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner, der potentielt kan øge eksponeringen af ​​warfarin)
• Behandling med stærke eller moderate CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 4 uger eller 5 lægemiddel-elimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af forsøgslægemidlet. Indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt inden for 3 dage før første dosis venetoclax

• Fortsat kortikosteroidbrug > 30 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Patienter, der fik kortikosteroidbehandling med =< 30 mg/dag af prednison eller tilsvarende, skal dokumenteres at have en stabil dosis af mindst 4 ugers varighed før dag 1 i cyklus 1. Patienter kan have modtaget en kort (=< 7 dage) kur med systemiske steroider (>= 100 mg prednisonækvivalent pr. dag) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling til kontrol af lymfom-relaterede symptomer

  • Kortikosteroidbehandling til kontrol af kræftsymptomer er tilladt
  • Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt
  • Anvendelse af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension er tilladt
  • Anvendelse af fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Ulovligt stof- eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder før screening efter efterforskerens vurdering
• Forudgående solid organtransplantation inden for 60 måneder og kræver aktiv immunsuppression
• Modtagelse af levende virusvaccine inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller behov for levende virusvacciner på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsesbehandlingen
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidler

• Anamnese med anden malignitet, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater

  • Patienter med en historie med kurativt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen er generelt kvalificerede
  • Patienter med lavgradig prostatacancer i tidligt stadie (Gleason-score 6 eller derunder, stadium 1 eller 2) uden behov for behandling på noget tidspunkt før undersøgelsen er kvalificerede
  • Patienter med en hvilken som helst anden malignitet, der er behandlet med kurativ hensigt, og maligniteten har været i remission uden behandling i >= 2 år før indskrivning er kvalificerede
  • Patienter, der modtager adjuverende endokrin behandling for ikke-metastatisk, hormonreceptorpositiv brystkræft i >= 2 år før indskrivning er kvalificerede
• Større operation (inden for 4 uger før starten af ​​den første dosis af undersøgelsesbehandlingen), bortset fra til diagnose
• Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr virusinfektion
• Kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Kendt historie med progressiv multifokal leukoencefalopati
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej
• Kendt allergi overfor både xanthinoxidasehæmmere og rasburikase
• Positiv for hepatitis C-virus (HCV)-virus ved polymerasekædereaktion (PCR) ved screening. Testning er kun nødvendig, hvis hepatitis (Hep) C-antistoffet er positivt

• Positive testresultater for hepatitis B-virus (HBV) infektion (defineret som positivt overfladeantigen [HBsAg]) ved screening

  • Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) kan inkluderes, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises, hvis de er villige til at gennemgå DNA-testning på dag 1 i hver cyklus og hver tredje måned i mindst 12 måneder efter den sidste cyklus af undersøgelsesbehandling og passende antiviral behandling
• Kendt aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion. Forsøgspersoner, der har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantificerbar HIV-virusmængde med CD4 > 200 og er i behandling med højaktiv antiretroviral terapi (HAART) er tilladt. Testning skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer
• Signifikant eller omfattende hjerte-kar-sygdom, såsom New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom eller objektiv vurdering klasse C eller D, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved undersøgelsesindskrivning eller enhver større infektionsepisode (som vurderet af investigator) inden for 4 uger før den første undersøgelsesbehandling
• Mistænkt eller latent tuberkulose (bekræftet ved positiv interferon-gamma-frigivelsesanalyse)

• Kun kvinder: Gravid eller ammer eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 18 måneder efter den sidste dosis af alle undersøgelseslægemidler

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet

• Anamnese med ukontrolleret autoimmun tilstand eller sygdom, der kræver aktiv systemisk behandling for at håndtere, undtagen når der er på et stabilt regime til behandling af hypothyroidisme, type 1-diabetes mellitus eller psoriasis/eksem (kun topikaler)

  • Patienter med en historie med immun trombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, myositis, reumatoid arthritis, vaskulitis eller anden autoimmun sygdom vil blive udelukket, medmindre de ikke har krævet systemisk behandling inden for de sidste 12 måneder
  • Forudgående behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Patienter med en anamnese med autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsygdom med aktive symptomer inden for de sidste 60 måneder og i aktiv immunsuppressiv behandling, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegener granulomatose, Sjogren syndrom, multipel sklerose eller glomerulonephdritis vil blive udelukket
• Primært eller sekundært centralnervesystem (CNS) lymfom på tidspunktet for rekruttering eller historie med CNS lymfom

• Aktuel eller historie med CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom

  • Patienter med en anamnese med slagtilfælde, som ikke har oplevet et slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 9 måneder, og som ikke har nogen resterende neurologiske mangler, som vurderet af investigator, er tilladt
• Klinisk signifikant historie med cirrotisk leversygdom
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)