Glofitamab con Obinutuzumab, Venetoclax e Lenalidomide per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare ad alto rischio di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Accordo per consentire l'uso di tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibili, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI).
• Età: >= da 18 a 80 anni
• Gruppo oncologico cooperativo orientale =< 2

• Diagnosi di MCL stabilita dalla valutazione istologica che include uno dei seguenti:

  • Immunoistochimica della biopsia
  • Citometria a flusso della biopsia
• Evidenza di traslocazione t(11;14) che coinvolge il gene della ciclina D1 mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) e/o espressione della ciclina D1 mediante immunoistochimica (IHC) a meno che la malattia non sia morfologicamente coerente con MCL e abbia un'espressione IHC di SOX11

• Richiede trattamento per MCL e per il quale non sono state ricevute precedenti terapie antitumorali sistemiche

  • È consentita la radioterapia locale non superiore a una dose totale di 20 Gy almeno 2 settimane prima della prima dose della terapia in studio

• Reperti di laboratorio, radiografici, esami fisici e/o sintomi attribuibili a MCL

  • Possono essere arruolati pazienti asintomatici con variante blastoide o pleomorfa

• Caratteristiche ad alto rischio come classificate da Jain et al.

  • Varianti blastoidi/pleomorfe
  • Ki67 >= 50%
  • Presenza di una mutazione TP53 definita da test molecolari o IHC
  • del (17p) di FISH
  • Cariotipo complesso
  • Punteggio MIPI (International Prognostic Index) ad alto rischio per linfoma a cellule mantellari (>= 6,2)
  • Malattia voluminosa
  • La presenza di altre mutazioni geniche ad alto rischio (KMT2D, NSD2, NOTCH1, CDKN2A, NOTCH2, SMARCA4, CCND1) purché sia ​​presente una delle altre caratteristiche di cui sopra
• Capacità di deglutire capsule/compresse orali

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3 Con coinvolgimento del midollo osseo: ANC >= 500/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 14 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: piastrine >= 75.000/mm^3 Con coinvolgimento del midollo osseo: piastrine >= 25.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 14 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: Emoglobina >= 8 g/dL Con coinvolgimento del midollo osseo: Emoglobina >= 7 g/dL

  • NOTA: le trasfusioni di globuli rossi non sono consentite entro 14 giorni dalla valutazione dell'emoglobina a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non abbia la malattia di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 3,0 x ULN
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• Se non si ricevono anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN Se in terapia anticoagulante: il PT deve essere compreso nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Se non si ricevono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero negativo

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile a utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite (ovvero, tasso di fallimento <1% all'anno) o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso del periodo di trattamento in studio per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax e lenalidomide, 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab o 4 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale sia il più lungo

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne).

    • Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma obbligatorio Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) (marchio registrato) ed essere disposti e in grado di rispettare i requisiti del programma REMS (marchio registrato) (incluso l'uso di aspirina [ASA]/ Fluidificante del sangue approvato dalla Food and Drug Administration [FDA])
    • Le donne con potenziale riproduttivo devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS (marchio registrato)

Criteri di esclusione:

• Trattamento con l'uso di warfarin (a causa di potenziali interazioni farmacologiche che possono potenzialmente aumentare l'esposizione al warfarin)
• Trattamento con inibitori forti o moderati del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale dei due sia più lungo, prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. Pompelmo consumato, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti la prima dose di venetoclax

• Uso continuato di corticosteroidi > 30 mg/die di prednisone o equivalente. È necessario documentare che i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi con =< 30 mg/die di prednisone o equivalente abbiano assunto una dose stabile della durata di almeno 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1. I pazienti possono aver ricevuto un breve (=<7 giorni) ciclo di steroidi sistemici (>= 100 mg di prednisone equivalente al giorno) prima dell'inizio della terapia in studio per il controllo dei sintomi correlati al linfoma

  • È consentita la terapia con corticosteroidi per il controllo dei sintomi del cancro
  • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria
  • È consentito l'uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica
  • È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenalica
• Abuso illecito di droghe o alcol nei 12 mesi precedenti lo screening, a giudizio dell'investigatore
• - Precedente trapianto di organi solidi entro 60 mesi e che richieda immunosoppressione attiva
• Ricezione del vaccino con virus vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità di vaccini con virus vivo in qualsiasi momento durante il trattamento in studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti in studio

• Storia di altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati

  • I pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o carcinoma in situ della cervice sono generalmente ammissibili
  • Sono ammissibili i pazienti con carcinoma prostatico di basso grado in stadio iniziale (punteggio di Gleason 6 o inferiore, stadio 1 o 2) senza necessità di terapia in qualsiasi momento prima dello studio
  • Sono ammissibili i pazienti con qualsiasi altra neoplasia adeguatamente trattata con intento curativo e la neoplasia è stata in remissione senza trattamento per>= 2 anni prima dell'arruolamento
  • Sono ammissibili le pazienti che ricevono terapia endocrina adiuvante per carcinoma mammario non metastatico, positivo al recettore ormonale per >= 2 anni prima dell'arruolamento
• Chirurgia maggiore (entro 4 settimane prima dell'inizio della prima dose del trattamento in studio), diversa dalla diagnosi
• Infezione virale attiva cronica nota o sospetta di Epstein-Barr
• Storia nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
• Storia nota di leucoencefalopatia multifocale progressiva
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Allergia nota sia agli inibitori della xantina ossidasi che a rasburicase
• Positivo per virus dell'epatite C (HCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) allo screening. Test richiesto solo se l'anticorpo dell'epatite (Hep) C è positivo

• Risultati positivi del test per l'infezione da virus dell'epatite B (HBV) (definita come antigene di superficie positivo [HBsAg]) allo screening

  • I pazienti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come HBsAg negativo e anticorpi core dell'epatite B positivi [HBcAb]) possono essere inclusi se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non è rilevabile, se sono disposti a sottoporsi al test del DNA il giorno 1 di ogni ciclo e ogni tre mesi per almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento in studio e terapia antivirale appropriata
• Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono ammessi i soggetti che hanno una carica virale HIV non rilevabile o non quantificabile con CD4> 200 e sono in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Test da eseguire solo nei pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni
• Malattia cardiovascolare significativa o estesa come malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o classe di valutazione oggettiva C o D, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili o angina instabile
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) all'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio maggiore di infezione (come valutato dallo sperimentatore) entro 4 settimane prima del primo trattamento dello studio
• Tubercolosi sospetta o latente (confermata dal test di rilascio di interferone-gamma positivo)

• Solo femmine: Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio o entro 18 mesi dopo la dose finale di tutti i farmaci in studio

  • Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio

• Anamnesi di condizione o malattia autoimmune incontrollata che richiede un trattamento sistemico attivo da gestire, tranne quando in regime stabile per il trattamento di ipotiroidismo, diabete mellito di tipo 1 o psoriasi/eczema (solo topici)

  • I pazienti con storia di porpora trombocitopenica immunitaria, anemia emolitica autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave, miosite, artrite reumatoide, vasculite o altre malattie autoimmuni saranno esclusi a meno che non abbiano richiesto una terapia sistemica negli ultimi 12 mesi
  • Precedente trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale), entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
  • Saranno esclusi i pazienti con una storia di epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale con sintomi attivi negli ultimi 60 mesi e in terapia immunosoppressiva attiva, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sclerosi multipla o glomerulonefrite
• Linfoma primario o secondario del sistema nervoso centrale (SNC) al momento del reclutamento o anamnesi di linfoma del SNC

• Attuale o anamnesi di malattia del SNC, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa

  • I pazienti con una storia di ictus che non hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 9 mesi e non hanno deficit neurologici residui, come giudicato dallo sperimentatore, sono ammessi
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica cirrotica
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)