Глофитамаб с обинутузумабом, венетоклаксом и леналидомидом для лечения пациентов с недавно диагностированной лимфомой из мантийных клеток высокого риска

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

• Соглашение о разрешении использования архивной ткани из диагностических биопсий опухоли

  • Если это недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя исследования (PI).
• Возраст: >= от 18 до 80 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа =< 2

• Диагноз MCL, установленный гистологическим исследованием, включая одно из следующего:

  • Иммуногистохимия биопсии
  • Проточная цитометрия биопсии
• Доказательства транслокации t(11;14) с участием гена циклина D1 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и/или экспрессии циклина D1 с помощью иммуногистохимии (IHC), если только заболевание морфологически не соответствует MCL и не имеет IHC экспрессии SOX11

• Требующие лечения MCL, по поводу которых ранее не проводилась системная противораковая терапия.

  • Разрешена локальная лучевая терапия, общая доза которой не превышает 20 Гр, по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемой терапии.

• Лабораторные, рентгенологические, результаты физического осмотра и / или симптомы, связанные с MCL

  • Могут быть включены бессимптомные пациенты с бластоидным или плеоморфным вариантом.

• Признаки высокого риска по классификации Jain et al.

  • Бластоидные/плеоморфные варианты
  • Ki67 >= 50%
  • Наличие мутации TP53, определяемой либо молекулярным тестированием, либо ИГХ.
  • дель (17p) от FISH
  • Сложный кариотип
  • Международный прогностический индекс (MIPI) лимфомы из клеток мантийной зоны высокого риска (>= 6,2)
  • Объемная болезнь
  • Наличие других генных мутаций высокого риска (KMT2D, NSD2, NOTCH1, CDKN2A, NOTCH2, SMARCA4, CCND1) при наличии одного из перечисленных выше признаков.
• Способность глотать пероральные капсулы/таблетки

• Без поражения костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3 С поражением костного мозга: ANC >= 500/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 14 дней после оценки ANC, если только цитопения не является вторичной по отношению к заболеванию.

• Без поражения костного мозга: тромбоциты >= 75 000/мм^3 С поражением костного мозга: тромбоциты >= 25 000/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов не допускается в течение 14 дней после оценки тромбоцитов, если только цитопения не является вторичной по отношению к заболеванию.

• Без поражения костного мозга: гемоглобин >= 8 г/дл С поражением костного мозга: гемоглобин >= 7 г/дл

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание эритроцитов не разрешается в течение 14 дней после оценки гемоглобина, если только цитопения не является вторичной по отношению к заболеванию.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (если нет болезни Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x ВГН
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин за 24-часовой анализ мочи или формула Кокрофта-Голта
• Если не получают антикоагулянты: Международное нормализованное отношение (МНО) OR протромбин (PT) = < 1,5 x ULN Если на антикоагулянтной терапии: PT должен быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
• Если не получают антикоагулянты: Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН. Если проводится антикоагулянтная терапия: аЧТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный сывороточный тест на беременность

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью (т. е. частота неудач < 1% в год) или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение периода исследуемого лечения в течение как минимум 30 дней после последней дозы венетоклакса и леналидомида, через 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба, через 2 месяца после последней дозы глофитамаба или через 4 месяца после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что дольше

  • Способность к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины).

    • Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) (зарегистрированная торговая марка) и быть готовыми и способными соблюдать требования программы REMS (зарегистрированная торговая марка) (включая использование аспирина [ASA]/ Разбавитель крови, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA])
    • Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность, как того требует программа Revlimid REMS (зарегистрированная торговая марка).

Критерий исключения:

• Лечение с использованием варфарина (из-за потенциальных взаимодействий между лекарствами, которые потенциально могут увеличить экспозицию варфарина)
• Лечение сильными или умеренными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата. Потребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, апельсинов Севильи (включая мармелад, содержащий апельсины Севильи) или карамболы в течение 3 дней до первой дозы венетоклакса

• Постоянное использование кортикостероидов > 30 мг/день преднизолона или эквивалента. Пациенты, которые получали лечение кортикостероидами с преднизоном или его эквивалентом в дозе < 30 мг/сут, должны быть документально подтверждены тем, что они получали стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до 1-го дня цикла 1. Пациенты могли пройти короткий (=< 7 дней) курс системных стероидов (>= 100 мг эквивалента преднизолона в день) до начала исследуемой терапии для контроля симптомов, связанных с лимфомой.

  • Кортикостероидная терапия для контроля симптомов рака разрешена.
  • Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов.
  • Использование минералокортикоидов для купирования ортостатической гипотензии разрешено.
  • Использование физиологических доз кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности разрешено.
• Злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга, по мнению следователя.
• Предшествующая трансплантация солидных органов в течение 60 месяцев и требующая активной иммуносупрессии
• Получение живой вирусной вакцины в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или потребность в живых вирусных вакцинах в любое время в течение исследуемого лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с изучаемыми агентами.

• История других злокачественных новообразований, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов

  • Пациенты с радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой кожи или карциномой шейки матки in situ в анамнезе, как правило, имеют право на участие.
  • Пациенты с низкодифференцированным раком предстательной железы на ранней стадии (6 баллов по шкале Глисона или ниже, стадия 1 или 2), которым не требуется терапия в любое время до начала исследования, имеют право на участие.
  • Пациенты с любым другим злокачественным новообразованием, соответствующим образом пролеченные с лечебной целью, и злокачественное новообразование находилось в ремиссии без лечения в течение >= 2 лет до включения в исследование, имеют право на участие.
  • Пациенты, получающие адъювантную эндокринную терапию по поводу неметастатического рака молочной железы с положительной реакцией на гормональные рецепторы в течение >= 2 лет до включения в исследование, имеют право на участие.
• Обширное хирургическое вмешательство (в течение 4 недель до начала приема первой дозы исследуемого препарата), за исключением диагностики
• Известная или предполагаемая хроническая активная вирусная инфекция Эпштейна-Барр
• Известный или предполагаемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) в анамнезе
• Известная история прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения
• Известная аллергия как на ингибиторы ксантиноксидазы, так и на расбуриказу.
• Положительный результат на вирус гепатита С (HCV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) при скрининге. Тестирование требуется только в том случае, если антитела к гепатиту (Hep) C положительны.

• Положительные результаты теста на инфекцию вируса гепатита В (HBV) (определяемую как положительный поверхностный антиген [HBsAg]) при скрининге

  • Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как отрицательный HBsAg и положительный результат на коровые антитела к гепатиту В [HBcAb]) могут быть включены, если дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ не определяется, если они готовы пройти ДНК-тестирование в 1-й день каждого цикла и каждые три месяца в течение как минимум 12 месяцев после последнего цикла исследуемого лечения и соответствующей противовирусной терапии
• Известная активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Допускаются субъекты с неопределяемой или не поддающейся количественной оценке вирусной нагрузкой ВИЧ с CD4 > 200 и получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие
• Значительное или обширное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или класс C или D по объективной оценке, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции (по оценке исследователя) в течение 4 недель до первого исследуемого лечения.
• Подозрение или латентный туберкулез (подтвержденный положительным тестом на высвобождение гамма-интерферона)

• Только женщины: беременные или кормящие грудью или намеревающиеся забеременеть во время исследования или в течение 18 месяцев после последней дозы всех исследуемых препаратов.

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

• Наличие в анамнезе неконтролируемого аутоиммунного состояния или заболевания, требующего активного системного лечения, за исключением случаев стабильного режима лечения гипотиреоза, сахарного диабета 1 типа или псориаза/экземы (только для местного применения)

  • Пациенты с иммунной тромбоцитопенической пурпурой, аутоиммунной гемолитической анемией, синдромом Гийена-Барре, миастенией, миозитом, ревматоидным артритом, васкулитом или другим аутоиммунным заболеванием в анамнезе будут исключены, если им не требуется системная терапия в течение последних 12 месяцев.
  • Предшествующее лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
  • Пациенты с аутоиммунным гепатитом в анамнезе, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника с активными симптомами в течение последних 60 месяцев и на активной иммуносупрессивной терапии, тромбозом сосудов, связанным с антифосфолипидным синдромом, гранулематозом Вегенера, синдромом Шегрена, рассеянным склерозом или гломерулонефритом, будут исключены.
• Первичная или вторичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) во время набора или в анамнезе лимфомы ЦНС

• Заболевания ЦНС в настоящее время или в анамнезе, такие как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративные заболевания.

  • Допускаются пациенты с инсультом в анамнезе, не перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение последних 9 мес и не имеющие остаточного неврологического дефицита по оценке исследователя.
• Клинически значимый цирроз печени в анамнезе
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)