Glofitamab con obinutuzumab, venetoclax y lenalidomida para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto de alto riesgo recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo de biopsias tumorales de diagnóstico

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio
• Edad: >= 18 a 80 años
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este =< 2

• Diagnóstico de MCL establecido por evaluación histológica que incluye uno de los siguientes:

  • Inmunohistoquímica de la biopsia
  • Citometría de flujo de la biopsia
• Evidencia de translocación t(11;14) que involucra el gen de ciclina D1 por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y/o expresión de ciclina D1 por inmunohistoquímica (IHC), a menos que la enfermedad sea morfológicamente consistente con MCL y tenga expresión IHC de SOX11

• Requerir tratamiento para MCL, y para el cual no se han recibido terapias anticancerígenas sistémicas previas

  • Se permite la radioterapia local que no exceda una dosis total de 20 Gy al menos 2 semanas antes de la primera dosis de la terapia del estudio.

• Hallazgos de laboratorio, radiografías, exámenes físicos y/o síntomas atribuibles a LCM

  • Se pueden inscribir pacientes asintomáticos con variante blastoide o pleomórfica

• Características de alto riesgo según la clasificación de Jain et al.

  • Variantes blastoides/pleomórficas
  • Ki67 >= 50%
  • Presencia de una mutación TP53 definida por pruebas moleculares o IHC
  • del (17p) por FISH
  • cariotipo complejo
  • Índice de pronóstico internacional de linfoma de células del manto de alto riesgo (MIPI) (>= 6,2)
  • enfermedad voluminosa
  • La presencia de otras mutaciones genéticas de alto riesgo (KMT2D, NSD2, NOTCH1, CDKN2A, NOTCH2, SMARCA4, CCND1) siempre que esté presente una de las otras características anteriores
• Capacidad para tragar cápsulas/tabletas orales

• Sin afectación de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 Con afectación de la médula ósea: RAN >= 500/mm^3

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 14 días de la evaluación ANC a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad

• Sin afectación de la médula ósea: Plaquetas >= 75.000/mm^3 Con afectación de la médula ósea: Plaquetas >= 25.000/mm^3

  • NOTA: Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de plaquetas, a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.

• Sin afectación de la médula ósea: Hemoglobina >= 8 g/dL Con afectación de la médula ósea: Hemoglobina >= 7 g/dL

  • NOTA: Las transfusiones de glóbulos rojos no están permitidas dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de la hemoglobina, a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 3,0 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 3,0 x LSN
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault
• Si no recibe anticoagulantes: Razón normalizada internacional (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x LSN Si recibe terapia anticoagulante: El PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN Si recibe terapia anticoagulante: aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en suero negativa

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para usar un método anticonceptivo eficaz (es decir, tasa de falla de <1% por año) o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del período de tratamiento del estudio hasta al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax y lenalidomida, 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, 2 meses después de la última dosis de glofitamab o 4 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo

  • Capacidad fértil definida como no esterilizados quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año (solo mujeres).

    • Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) (marca registrada) y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS (marca registrada) (incluido el uso de aspirina [ASA]/ anticoagulante aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA])
    • Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa Revlimid REMS (marca registrada).

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con el uso de warfarina (debido a las posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a la warfarina)
• Tratamiento con inhibidores potentes o moderados de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio. Toronja consumida, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax

• Uso continuo de corticosteroides > 30 mg/día de prednisona o equivalente. Se debe documentar que los pacientes que recibieron tratamiento con corticosteroides con =< 30 mg/día de prednisona o equivalente recibieron una dosis estable de al menos 4 semanas de duración antes del día 1 del ciclo 1. Los pacientes pueden haber recibido un curso breve (=< 7 días) de esteroides sistémicos (>= 100 mg de prednisona equivalente por día) antes del inicio de la terapia del estudio para el control de los síntomas relacionados con el linfoma.

  • Se permite la terapia con corticosteroides para el control de los síntomas del cáncer.
  • Se permite el uso de corticoides inhalados
  • Se permite el uso de mineralocorticoides para el manejo de la hipotensión ortostática
  • Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el manejo de la insuficiencia suprarrenal.
• Abuso de drogas ilícitas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la selección, a juicio del investigador
• Trasplante previo de órgano sólido dentro de los 60 meses y que requiere inmunosupresión activa
• Recepción de vacuna de virus vivo dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivo en cualquier momento durante el tratamiento del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio

• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados

  • Los pacientes con antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente son generalmente elegibles
  • Son elegibles los pacientes con cáncer de próstata de bajo grado en etapa temprana (puntuación de Gleason de 6 o menos, etapa 1 o 2) que no requieren terapia en ningún momento antes del estudio.
  • Son elegibles los pacientes con cualquier otra neoplasia maligna tratada adecuadamente con intención curativa y la neoplasia maligna haya estado en remisión sin tratamiento durante >= 2 años antes de la inscripción.
  • Los pacientes que reciben terapia endocrina adyuvante para el cáncer de mama no metastásico con receptor hormonal positivo durante >= 2 años antes de la inscripción son elegibles
• Cirugía mayor (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la primera dosis del tratamiento del estudio), que no sea para diagnóstico
• Infección viral de Epstein-Barr activa crónica conocida o sospechada
• Antecedentes conocidos o sospechados de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
• Antecedentes conocidos de leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa
• Positivo para el virus de la hepatitis C (VHC) por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en la selección. Solo se requieren pruebas si el anticuerpo contra la hepatitis (Hep) C es positivo

• Resultados positivos de la prueba para la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como antígeno de superficie positivo [HBsAg]) en la selección

  • Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y anticuerpo central de la hepatitis B [HBcAb] positivo) pueden ser incluidos si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable, si están dispuestos a someterse a pruebas de ADN el día 1 de cada ciclo y cada tres meses durante al menos 12 meses después del último ciclo de tratamiento del estudio y terapia antiviral adecuada
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se permiten sujetos que tienen una carga viral del VIH indetectable o no cuantificable con CD4 > 200 y que reciben medicación de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART). Las pruebas se realizarán solo en pacientes con sospecha de infecciones o exposiciones.
• Enfermedad cardiovascular significativa o extensa, como enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association o clase C o D de evaluación objetiva, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias u otras infecciones activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio o cualquier episodio importante de infección (según lo evaluado por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio
• Tuberculosis sospechada o latente (confirmada por ensayo de liberación de interferón-gamma positivo)

• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando o con la intención de quedar embarazadas durante el estudio o dentro de los 18 meses posteriores a la dosis final de todos los medicamentos del estudio

  • Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

• Antecedentes de afección o enfermedad autoinmune no controlada que requiera un tratamiento sistémico activo para su manejo, excepto cuando se encuentre en un régimen estable para el tratamiento del hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 o psoriasis/eczema (solo tópicos)

  • Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, miositis, artritis reumatoide, vasculitis u otra enfermedad autoinmune serán excluidos a menos que no hayan requerido terapia sistémica en los últimos 12 meses.
  • Tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral), dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Se excluirán los pacientes con antecedentes de hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal con síntomas activos en los últimos 60 meses y en terapia inmunosupresora activa, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o glomerulonefritis.
• Linfoma primario o secundario del sistema nervioso central (SNC) en el momento del reclutamiento o antecedentes de linfoma del SNC

• Enfermedad actual o anterior del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa

  • Los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 9 meses y que no tengan déficits neurológicos residuales, a juicio del investigador, pueden
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática cirrótica
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)