Glofitamab s obinutuzumabem, venetoclaxem a lenalidomidem pro léčbu pacientů s nově diagnostikovaným vysoce rizikovým lymfomem z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic

• Souhlas s povolením použití archivní tkáně z diagnostických biopsií nádorů

  • Pokud nejsou k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Věk: >= 18 až 80 let
• Východní kooperativní onkologická skupina =< 2

• Diagnóza MCL stanovená histologickým vyšetřením včetně jednoho z následujících:

  • Imunohistochemie biopsie
  • Průtoková cytometrie biopsie
• Důkaz t(11;14) translokace zahrnující gen cyklinu D1 fluorescenční hybridizací in situ (FISH) a/nebo expresí cyklinu D1 imunohistochemicky (IHC), pokud onemocnění není morfologicky konzistentní s MCL a nemá IHC expresi SOX11

• Vyžadující léčbu pro MCL a pro kterou nebyly přijaty žádné předchozí systémové protinádorové terapie

  • Je povolena lokální radioterapie nepřesahující celkovou dávku 20 Gy alespoň 2 týdny před první dávkou studijní terapie

• Laboratorní, rentgenové, fyzikální nálezy a/nebo symptomy připisované MCL

  • Mohou být zařazeni asymptomatičtí pacienti s blastoidní nebo pleomorfní variantou

• Vysoce rizikové rysy klasifikované Jainem et al.

  • Blastoidní/pleomorfní varianty
  • Ki67 >= 50 %
  • Přítomnost mutace TP53 definovaná buď molekulárním testováním nebo IHC
  • del (17p) od FISH
  • Komplexní karyotyp
  • Skóre vysoce rizikového mezinárodního prognostického indexu lymfomu z plášťových buněk (MIPI) (>= 6,2)
  • Objemná nemoc
  • Přítomnost dalších vysoce rizikových genových mutací (KMT2D, NSD2, NOTCH1, CDKN2A, NOTCH2, SMARCA4, CCND1), pokud je přítomen jeden z dalších znaků výše
• Schopnost polykat perorální kapsle/tablety

• Bez postižení kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3 S postižením kostní dřeně: ANC >= 500/mm^3

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 14 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění

• Bez postižení kostní dřeně: krevní destičky >= 75 000/mm^3 S postižením kostní dřeně: krevní destičky >= 25 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 14 dnů od posouzení krevních destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění

• Bez postižení kostní dřeně: Hemoglobin >= 8 g/dl S postižením kostní dřeně: Hemoglobin >= 7 g/dl

  • POZNÁMKA: Transfuze červených krvinek nejsou povoleny do 14 dnů od stanovení hemoglobinu, pokud cytopenie není sekundární k onemocnění
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normy (ULN) (pokud nemá Gilbertovu chorobu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 3,0 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 3,0 x ULN
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) =< 1,5 x ULN Pokud jste na antikoagulační léčbě: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ULN Pokud jste na antikoagulační léčbě: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v séru

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce (tj. míra selhání < 1 % ročně) nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu trvání studijního léčebného období alespoň 30 dní po poslední dávce venetoklaxu a lenalidomidu, 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu nebo 4 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, co je delší

  • Potenciální plodnost je definována jako nechirurgická sterilizace (muži a ženy) nebo bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy).

    • Všichni účastníci studie musí být registrováni do povinného programu Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) (registrovaná ochranná známka) a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS (registrovaná ochranná známka) (včetně použití aspirinu [ASA]/ přípravek na ředění krve schválený Úřadem pro potraviny a léčiva [FDA]
    • Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak to vyžaduje program Revlimid REMS (registrovaná ochranná známka)

Kritéria vyloučení:

• Léčba pomocí warfarinu (kvůli potenciálním lékovým interakcím, které mohou potenciálně zvýšit expozici warfarinu)
• Léčba silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku, podle toho, co je delší, před zahájením podávání studovaného léku. Konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicového ovoce do 3 dnů před první dávkou venetoklaxu

• Trvalé užívání kortikosteroidů > 30 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. U pacientů, kteří dostávali léčbu kortikosteroidy s =< 30 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, musí být zdokumentováno, že jsou na stabilní dávce po dobu nejméně 4 týdnů před 1. dnem 1. cyklu. Pacienti mohli dostat krátkou (=< 7 dní) kúru systémových steroidů (>= 100 mg ekvivalentu prednisonu denně) před zahájením studijní terapie pro kontrolu symptomů souvisejících s lymfomem

  • Léčba kortikosteroidy pro kontrolu symptomů rakoviny je povolena
  • Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno
  • Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze je povoleno
  • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů k ​​léčbě adrenální insuficience je povoleno
• Podle úsudku vyšetřovatele zneužívání nelegálních drog nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningem
• Předchozí transplantace solidních orgánů do 60 měsíců vyžadující aktivní imunosupresi
• Příjem živé virové vakcíny během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo potřeba vakcín s živými viry kdykoli během studijní léčby
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované látky

• Anamnéza jiné malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků

  • Obecně jsou způsobilí pacienti s anamnézou kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku
  • Pacienti s nízkým stupněm rakoviny prostaty v časném stadiu (Gleasonovo skóre 6 nebo nižší, stadium 1 nebo 2) bez nutnosti terapie kdykoli před studií jsou způsobilí
  • Pacienti s jakoukoli jinou malignitou, která je vhodně léčena s kurativním záměrem a malignita byla v remisi bez léčby po dobu >= 2 let před zařazením, jsou způsobilí
  • Vhodné jsou pacientky, které dostávají adjuvantní endokrinní léčbu nemetastatického karcinomu prsu s pozitivním hormonálním receptorem po dobu >= 2 let před zařazením
• Velký chirurgický zákrok (během 4 týdnů před zahájením první dávky studijní léčby), jiný než pro diagnostiku
• Známá nebo suspektní chronická aktivní virová infekce Epstein-Barrové
• Známá nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) v anamnéze
• Známá historie progresivní multifokální leukoencefalopatie
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Známá alergie jak na inhibitory xantinoxidázy, tak na rasburikázu
• Pozitivní na virus hepatitidy C (HCV) pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) při screeningu. Testování je vyžadováno pouze v případě, že je protilátka proti hepatitidě (Hep) C pozitivní

• Pozitivní výsledky testu na infekci virem hepatitidy B (HBV) (definovaný jako pozitivní povrchový antigen [HBsAg]) při screeningu

  • Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb]) mohou být zahrnuti, pokud není deoxyribonukleová kyselina (DNA) HBV detekovatelná, pokud jsou ochotni podstoupit testování DNA v den 1 každého cyklu a každé tři měsíce po dobu nejméně 12 měsíců po posledním cyklu studijní léčby a vhodné antivirové léčbě
• Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Subjekty, které mají nedetekovatelnou nebo nekvantifikovatelnou virovou zátěž HIV s CD4 > 200 a jsou na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART), jsou povoleny. Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici
• Významné nebo rozsáhlé kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo objektivní hodnocení třídy C nebo D, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo při jakékoli větší epizodě infekce (podle hodnocení zkoušejícího) během 4 týdnů před první léčbou ve studii
• Podezření na tuberkulózu nebo latentní tuberkulózu (potvrzeno pozitivním testem uvolňování interferonu-gama)

• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo do 18 měsíců po poslední dávce všech studovaných léků

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem

• Nekontrolovaný autoimunitní stav nebo onemocnění vyžadující aktivní systémovou léčbu v anamnéze, s výjimkou případů, kdy jste na stabilním režimu pro léčbu hypotyreózy, diabetes mellitus 1. typu nebo psoriázy/ekzému (pouze topicky)

  • Pacienti s imunitní trombocytopenickou purpurou, autoimunitní hemolytickou anémií, Guillain-Barre syndromem, myasthenia gravis, myositidou, revmatoidní artritidou, vaskulitidou nebo jiným autoimunitním onemocněním v anamnéze budou vyloučeni, pokud v posledních 12 měsících nepotřebovali systémovou léčbu.
  • Předchozí léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorových nekrotizujících faktorů), během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
  • Pacienti s anamnézou autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, zánětlivého onemocnění střev s aktivními příznaky během posledních 60 měsíců a na aktivní imunosupresivní léčbě, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerovou granulomatózou, Sjogrenovým syndromem, roztroušenou sklerózou nebo glomerulonefritidou budou vyloučeni
• Primární nebo sekundární lymfom centrálního nervového systému (CNS) v době náboru nebo v anamnéze lymfomu CNS

• Aktuální nebo anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění

  • Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku během posledních 9 měsíců a nemají žádné reziduální neurologické deficity, jak posoudil zkoušející, jsou povoleni
• Klinicky významná anamnéza cirhotického onemocnění jater
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)