新たに診断された高リスクマントル細胞リンパ腫患者の治療のための、オビヌツズマブ、ベネトクラクス、およびレナリドミドとのグロフィタマブ

包含基準:

• 参加者および/または法的に権限を与えられた代理人の文書化されたインフォームドコンセント

  • 適切な場合、組織のガイドラインに従って同意が得られます

• 診断用腫瘍生検からのアーカイブ組織の使用を許可する合意

  • 利用できない場合は、研究主任研究者 (PI) の承認があれば例外が認められる場合があります。
• 年齢: >= 18 ～ 80 歳
• 東部協力腫瘍学グループ =< 2

• MCL の診断は、以下のいずれかを含む組織学的評価によって確立されます。

  • 生検の免疫組織化学
  • 生検のフローサイトメトリー
• 蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) によるサイクリン D1 遺伝子が関与する t(11;14) 転座の証拠、および/または免疫組織化学 (IHC) によるサイクリン D1 発現 (疾患が形態学的に MCL と一致し、SOX11 の IHC 発現がある場合を除く)

• MCLの治療が必要で、これまでに全身抗がん療法を受けていない

  • 研究治療の初回投与の少なくとも2週間前までに総線量20Gyを超えない局所放射線療法が許可される

• MCLに起因する臨床検査、X線検査、身体検査所見および/または症状

  • 芽球様または多形性変異を有する無症候性患者も登録可能

• Jain らによって分類された高リスクの特徴。

  • 芽球様/多形性変異体
  • Ki67 >= 50%
  • 分子検査または IHC によって定義された TP53 変異の存在
  • デル (17p) by FISH
  • 複雑な核型
  • 高リスクのマントル細胞リンパ腫国際予後指数 (MIPI) スコア (>= 6.2)
  • 巨大な病気
  • 上記の他の特徴のいずれかが存在する限り、他の高リスク遺伝子変異 (KMT2D、NSD2、NOTCH1、CDKN2A、NOTCH2、SMARCA4、CCND1) の存在
• 経口カプセル/錠剤を飲み込む能力

• 骨髄関与なし: 絶対好中球数 (ANC) >= 1,000/mm^3 骨髄関与あり: ANC >= 500/mm^3

  • 注: 血球減少症が疾患の関与に続発する場合を除き、ANC 評価後 14 日以内に増殖因子を使用することは許可されません。

• 骨髄関与なし: 血小板 >= 75,000/mm^3 骨髄関与あり: 血小板 >= 25,000/mm^3

  • 注: 血小板輸血は、血小板減少症が疾患の関与に続発する場合を除き、血小板評価後 14 日以内には許可されません。

• 骨髄関与なし: ヘモグロビン >= 8 g/dL 骨髄関与あり: ヘモグロビン >= 7 g/dL

  • 注: 血球減少症が疾患の関与に続発する場合を除き、ヘモグロビン評価後 14 日以内の赤血球輸血は許可されません。
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN) (ギルバート病でない場合)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) =< 3.0 x ULN
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 3.0 x ULN
• 24時間尿検査またはコッククロフト・ゴールト式でクレアチニンクリアランスが60 mL/分以上
• 抗凝固剤を受けていない場合: 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン (PT) =< 1.5 x ULN 抗凝固剤療法を受けている場合: PT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内でなければなりません
• 抗凝固剤を受けていない場合: 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) =< 1.5 x ULN 抗凝固剤療法を受けている場合: aPTT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である必要があります
• 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP): 血清妊娠検査陰性

• -妊娠の可能性のある女性および男性による、効果的な避妊方法を使用すること（つまり、失敗率が年間1％未満）、または最後の投与後少なくとも30日までの治験治療期間中、異性間の性行為を控えることに同意していること。ベネトクラクスとレナリドマイドの投与期間、オビヌツズマブの最終投与後 18 か月、グロフィタマブの最終投与後 2 か月、またはトシリズマブの最終投与後 4 か月（該当する場合）のいずれか長い方

  • 妊娠の可能性は、避妊手術を受けていない (男性および女性)、または 1 年以上月経がなくなっていない (女性のみ) と定義されます。

    • すべての研究参加者は、必須のレブラミドリスク評価および軽減戦略（REMS）（登録商標）プログラムに登録され、REMS（登録商標）プログラムの要件（アスピリン[ASA]の使用を含む）に喜んで従うことができなければなりません。食品医薬品局 [FDA] が抗凝血剤を承認)
    • 生殖能力のある女性は、レブラミド REMS (登録商標) プログラムで要求されているように、計画された妊娠検査を遵守する必要があります。

除外基準:

• ワルファリンを使用した治療（薬物間相互作用によりワルファリンへの曝露が増加する可能性があるため）
• -治験薬の開始前の4週間または5薬物消失半減期のいずれか長い方以内の、強力または中等度のCYP3A阻害剤または強力なCYP3A誘導剤による治療。 ベネトクラクスの初回投与前の3日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）、またはスターフルーツを摂取した

• 継続的なコルチコステロイドの使用 > 30 mg/日のプレドニゾンまたは同等品。 =< 30 mg/日のプレドニゾンまたは同等のプレドニゾンによるコルチコステロイド治療を受けた患者は、サイクル 1 の 1 日目までに少なくとも 4 週間の安定した用量を服用していることが文書化されなければなりません。 患者は、リンパ腫関連症状の制御のための研究療法の開始前に、短期間（=< 7日間）の全身性ステロイド（1日あたりプレドニゾン100 mg相当量以上）を受けている可能性がある

  • がんの症状を制御するためのコルチコステロイド療法は許可されています
  • 吸入コルチコステロイドの使用は許可されています
  • 起立性低血圧の管理のためのミネラロコルチコイドの使用は許可されています
  • 副腎不全の管理を目的とした生理的用量のコルチコステロイドの使用は許可されています
• 治験責任医師の判断による、スクリーニング前12か月以内の違法薬物またはアルコール乱用
• 60か月以内の固形臓器移植歴があり、積極的な免疫抑制を必要とする患者
• -治験治療開始前28日以内に生ウイルスワクチンの接種を受けた、または治験治療中のいつでも生ウイルスワクチンが必要な場合
• -研究薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴

• プロトコールの順守または結果の解釈に影響を与える可能性のある他の悪性腫瘍の病歴

  • 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部の上皮内癌の治癒治療歴のある患者が通常適格です。
  • 低悪性度の早期前立腺がん患者（グリーソンスコア6以下、ステージ1または2）で、研究前のいかなる時点でも治療の必要がない患者が対象となる。
  • 他の悪性腫瘍を患い、治癒目的で適切に治療され、登録前 2 年以上治療を受けずに悪性腫瘍が寛解している患者が対象となる。
  • 登録前2年以上、非転移性ホルモン受容体陽性乳がんに対して術後補助内分泌療法を受けている患者が対象となる
• 診断を除く大手術（治験治療の初回投与開始前4週間以内）
• 既知または疑いのある慢性活動性エプスタイン・バーウイルス感染症
• 血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の既知または既往歴がある
• 進行性多巣性白質脳症の既知の病歴
• 吸収不良症候群または経腸投与経路を妨げるその他の状態
• キサンチンオキシダーゼ阻害剤とラスブリカーゼの両方に対する既知のアレルギー
• スクリーニング時のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によりC型肝炎ウイルス（HCV）ウイルス陽性。 検査はC型肝炎（Hep）抗体が陽性の場合にのみ必要です

• スクリーニング時の B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の検査結果が陽性 (表面抗原 [HBsAg] 陽性と定義される)

  • 潜在性または以前の HBV 感染症（HBs 抗原陰性および B 型肝炎コア抗体 [HBcAb] 陽性と定義される）を有する患者は、HBV デオキシリボ核酸（DNA）が検出できない場合、各サイクルの 1 日目に DNA 検査を受ける意思がある場合、および研究治療と適切な抗ウイルス療法の最後のサイクル後、少なくとも12か月間は3か月ごと
• 既知の活動性ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染。 CD4 > 200の検出不能または定量不能なHIVウイルス量を有し、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）薬を受けている被験者は許可されます。 検査は感染症または曝露の疑いのある患者にのみ行われます
• ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの心疾患、または客観的評価クラスCまたはD、過去6か月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈または不安定狭心症などの重度または広範囲の心血管疾患
• -研究登録時の既知の活動性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、またはその他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、または最初の研究治療前4週間以内の主要な感染エピソード（研究者による評価）
• 結核の疑いまたは潜在性（インターフェロン-ガンマ放出アッセイ陽性により確認）

• 女性のみ：妊娠中、授乳中、または治験期間中、またはすべての治験薬の最終投与後18か月以内に妊娠する予定のある患者

  • 妊娠の可能性のある女性は、治験薬の投与開始前14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。

• -甲状腺機能低下症、1型糖尿病、または乾癬/湿疹（局所のみ）の治療のための安定したレジメンを使用している場合を除き、管理するために積極的な全身治療を必要とする制御されていない自己免疫状態または疾患の病歴

  • 免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、筋炎、関節リウマチ、血管炎、またはその他の自己免疫疾患の病歴のある患者は、過去12か月以内に全身療法を必要としていない限り除外されます。
  • -治験治療の最初の投与前4週間以内の全身免疫抑制薬（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子薬を含むがこれらに限定されない）による以前の治療
  • 過去60か月以内に自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、活動性の症状を伴う炎症性腸疾患、積極的な免疫抑制療法を受けている患者、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、または糸球体腎炎の患者は除外されます。
• リクルート時の原発性または続発性中枢神経系（CNS）リンパ腫またはCNSリンパ腫の病歴

• 脳卒中、てんかん、CNS血管炎、神経変性疾患などのCNS疾患の現在または病歴

  • 脳卒中の病歴があり、過去9か月以内に脳卒中または一過性脳虚血発作を経験しておらず、治験責任医師の判断で神経学的欠陥が残存していない患者の参加が許可されています。
• 臨床的に重要な肝硬変の既往歴がある
• 治験責任医師の判断により、臨床試験手順における安全性の懸念により患者の臨床試験への参加が禁忌となるその他の状態
• 研究者の見解では、すべての研究手順に従うことができない可能性がある参加予定者（実現可能性/ロジスティクスに関連するコンプライアンス問題を含む）