Glofitamab med Obinutuzumab, Venetoclax og Lenalidomid for behandling av pasienter med nylig diagnostisert høyrisiko mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant

  • Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer

• Avtale om å tillate bruk av arkivvev fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis det ikke er tilgjengelig, kan unntak gis med godkjenning av studiehovedetterforsker (PI).
• Alder: >= 18 til 80 år
• Eastern Cooperative Oncology Group =< 2

• Diagnose av MCL etablert ved histologisk vurdering inkludert en av følgende:

  • Immunhistokjemi av biopsien
  • Flowcytometri av biopsien
• Bevis for t(11;14)-translokasjon som involverer cyclin D1-genet ved fluorescens in situ hybridisering (FISH), og/eller cyclin D1-ekspresjon ved immunhistokjemi (IHC) med mindre sykdom er morfologisk forenlig med MCL og har IHC-ekspresjon av SOX11

• Krever behandling for MCL, og som ingen tidligere systemiske kreftbehandlinger har blitt mottatt for

  • Lokal strålebehandling som ikke overstiger en total dose på 20 Gy minst 2 uker før første dose av studieterapi er tillatt

• Laboratorie-, røntgen-, fysiske undersøkelsesfunn og/eller symptomer som kan tilskrives MCL

  • Asymptomatiske pasienter med blastoid eller pleomorf variant kan innrulleres

• Høyrisikofunksjoner klassifisert av Jain et al.

  • Blastoid/pleomorfe varianter
  • Ki67 >= 50 %
  • Tilstedeværelse av en TP53-mutasjon definert av enten molekylær testing eller IHC
  • del (17p) av FISH
  • Kompleks karyotype
  • Høyrisiko Mantle Cell Lymfom International Prognostic Index (MIPI) score (>= 6,2)
  • Omfattende sykdom
  • Tilstedeværelsen av andre høyrisiko-genmutasjoner (KMT2D, NSD2, NOTCH1, CDKN2A, NOTCH2, SMARCA4, CCND1) så lenge en av de andre egenskapene ovenfor er tilstede
• Evne til å svelge orale kapsler/tabletter

• Uten benmargspåvirkning: absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 Med beinmargspåvirkning: ANC >= 500/mm^3

  • MERK: Vekstfaktor er ikke tillatt innen 14 dager etter ANC-vurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering

• Uten benmargspåvirkning: Blodplater >= 75 000/mm^3 Med beinmargspåvirkning: Blodplater >= 25 000/mm^3

  • MERK: Blodplatetransfusjoner er ikke tillatt innen 14 dager etter blodplatevurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering

• Uten benmargspåvirkning: Hemoglobin >= 8 g/dL Med beinmargspåvirkning: Hemoglobin >= 7 g/dL

  • MERK: Transfusjoner av røde blodlegemer er ikke tillatt innen 14 dager etter hemoglobinvurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (med mindre du har Gilberts sykdom)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN
• Kreatininclearance på >= 60 ml/min per 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normalized ratio (INR) ELLER protrombin (PT) =< 1,5 x ULN Ved antikoagulasjonsbehandling: PT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN Ved antikoagulantbehandling: aPTT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ serumgraviditetstest

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder om å bruke en effektiv prevensjonsmetode (dvs. feilrate på < 1 % per år) eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studiebehandlingsperioden i minst 30 dager etter siste dose av venetoklaks og lenalidomid, 18 måneder etter siste dose av obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose av glofitamab, eller 4 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt) avhengig av hva som er lengst

  • Fertilitet definert som å ikke være kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller ikke ha vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner).

    • Alle studiedeltakere må være registrert i det obligatoriske Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) (registrert varemerke)-programmet og være villige og i stand til å overholde kravene i REMS (registrert varemerke)-programmet (inkludert bruk av aspirin [ASA]/ Food and Drug Administration [FDA] godkjent blodtynner)
    • Kvinner med reproduksjonspotensial må følge den planlagte graviditetstestingen som kreves i Revlimid REMS-programmet (registrert varemerke)

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med bruk av warfarin (på grunn av potensielle legemiddel-interaksjoner som potensielt kan øke eksponeringen av warfarin)
• Behandling med sterke eller moderate CYP3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiemedikamentet. Forbrukt grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner), eller stjernefrukt innen 3 dager før første dose venetoclax

• Pågående kortikosteroidbruk > 30 mg/dag prednison eller tilsvarende. Pasienter som fikk kortikosteroidbehandling med =< 30 mg/dag prednison eller tilsvarende må dokumenteres å ha en stabil dose av minst 4 ukers varighet før dag 1 i syklus 1. Pasienter kan ha mottatt en kort (=< 7 dager) kur med systemiske steroider (>= 100 mg prednisonekvivalent per dag) før oppstart av studiebehandling for kontroll av lymfomrelaterte symptomer

  • Kortikosteroidbehandling for kontroll av kreftsymptomer er tillatt
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider er tillatt
  • Bruk av mineralokortikoider for behandling av ortostatisk hypotensjon er tillatt
  • Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider for behandling av binyrebarksvikt er tillatt
• Ulovlig narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder før screening, etter etterforskerens vurdering
• Før solid organtransplantasjon innen 60 måneder og krever aktiv immunsuppresjon
• Mottak av levende virusvaksine innen 28 dager før oppstart av studiebehandlingen eller behov for levende virusvaksiner når som helst under studiebehandlingen
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemidler

• Anamnese med annen malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater

  • Pasienter med en historie med kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen er generelt kvalifisert
  • Pasienter med lavgradig prostatakreft i tidlig stadium (Gleason-score 6 eller lavere, stadium 1 eller 2) uten behov for behandling på noe tidspunkt før studien er kvalifisert
  • Pasienter med annen malignitet behandlet med kurativ hensikt og maligniteten har vært i remisjon uten behandling i >= 2 år før innmelding er kvalifisert
  • Pasienter som får adjuvant endokrin terapi for ikke-metastatisk, hormonreseptorpositiv brystkreft i >= 2 år før registrering er kvalifisert
• Større operasjon (innen 4 uker før starten av den første dosen av studiebehandlingen), annet enn for diagnose
• Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein-Barr virusinfeksjon
• Kjent eller mistenkt historie med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Kjent historie med progressiv multifokal leukoencefalopati
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei
• Kjent allergi mot både xantinoksidasehemmere og rasburikase
• Positiv for hepatitt C-virus (HCV)-virus ved polymerasekjedereaksjon (PCR) ved screening. Testing er kun nødvendig hvis hepatitt (Hep) C-antistoffet er positivt

• Positive testresultater for hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (definert som positivt overflateantigen [HBsAg]) ved screening

  • Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som negativ HBsAg og positivt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb]) kan inkluderes dersom HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises, hvis de er villige til å gjennomgå DNA-testing på dag 1 i hver syklus og hver tredje måned i minst 12 måneder etter siste syklus med studiebehandling og passende antiviral terapi
• Kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Personer som har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantifiserbar HIV-virusmengde med CD4 > 200 og er på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) medisiner er tillatt. Testing skal kun utføres hos pasienter som mistenkes for å ha infeksjoner eller eksponeringer
• Betydelig eller omfattende kardiovaskulær sykdom som har New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom eller objektiv vurdering klasse C eller D, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier eller ustabil angina
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering eller enhver større infeksjonsepisode (som evaluert av etterforskeren) innen 4 uker før den første studiebehandlingen
• Mistenkt eller latent tuberkulose (bekreftet med positiv interferon-gamma-frigjøringsanalyse)

• Kun kvinner: Gravid eller ammer eller har til hensikt å bli gravid under studien eller innen 18 måneder etter siste dose av alle studiemedikamenter

  • Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet

• Anamnese med ukontrollert autoimmun tilstand eller sykdom som krever aktiv systemisk behandling for å håndtere, unntatt når du har et stabilt regime for behandling av hypotyreose, type 1-diabetes mellitus eller psoriasis/eksem (kun topikaler)

  • Pasienter med tidligere immuntrombocytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, myositt, revmatoid artritt, vaskulitt eller annen autoimmun sykdom vil bli ekskludert med mindre de ikke har trengt systemisk behandling de siste 12 månedene
  • Tidligere behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler), innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen
  • Pasienter med en historie med autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom med aktive symptomer i løpet av de siste 60 månedene og på aktiv immunsuppressiv terapi, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegener granulomatose, Sjogren syndrom, multippel sklerose eller glomerulonephdritis vil bli ekskludert
• Primært eller sekundært sentralnervesystem (CNS) lymfom på tidspunktet for rekruttering eller historie med CNS lymfom

• Nåværende eller historie med CNS-sykdom, som slag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom

  • Pasienter med hjerneslag i anamnesen som ikke har opplevd hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 9 månedene og som ikke har gjenværende nevrologiske mangler, som vurdert av utrederen, er tillatt
• Klinisk signifikant historie med cirrotisk leversykdom
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)