Glofitamab obinutuzumabbal, venetoclaxszal és lenalidomiddal újonnan diagnosztizált, nagy kockázatú köpenysejtes limfómában szenvedő betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A résztvevő és/vagy jogilag meghatalmazott képviselő dokumentált beleegyezése

  • A hozzájárulást adott esetben az intézményi irányelvek szerint kell megszerezni

• Megállapodás a diagnosztikai tumorbiopsziákból származó archív szövetek felhasználásának engedélyezésére

  • Ha nem áll rendelkezésre, kivétel engedélyezhető a vizsgálatvezető (PI) jóváhagyásával
• Életkor: >= 18-80 év
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport =< 2

• Az MCL szövettani vizsgálattal megállapított diagnózisa, beleértve a következők egyikét:

  • A biopszia immunhisztokémiája
  • A biopszia áramlási citometriája
• A ciklin D1 gént érintő t(11;14) transzlokáció bizonyítéka fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) és/vagy ciklin D1 expresszió immunhisztokémiával (IHC), kivéve, ha a betegség morfológiailag konzisztens az MCL-lel és SOX11 IHC expresszióval rendelkezik

• MCL-kezelést igényel, és amelyre korábban nem kaptak szisztémás rákellenes terápiát

  • A vizsgálati terápia első dózisa előtt legalább 2 héttel 20 Gy összdózist meg nem haladó helyi sugárterápia megengedett

• Laboratóriumi, radiográfiai, fizikális vizsgálati eredmények és/vagy MCL-nek tulajdonítható tünetek

  • Tünetmentes, blasztoid vagy pleomorf variánssal rendelkező betegek bevonhatók

• Magas kockázatú jellemzők Jain és munkatársai szerint.

  • Blastoid/pleomorf változatok
  • Ki67 >= 50%
  • Molekuláris teszteléssel vagy IHC-vel meghatározott TP53 mutáció jelenléte
  • del (17p) – FISH
  • Komplex kariotípus
  • Magas kockázatú köpenysejtes limfóma nemzetközi prognosztikus index (MIPI) pontszáma (>= 6,2)
  • Masszív betegség
  • Egyéb nagy kockázatú génmutációk (KMT2D, NSD2, NOTCH1, CDKN2A, NOTCH2, SMARCA4, CCND1) jelenléte mindaddig, amíg a fenti jellemzők valamelyike ​​fennáll
• Az orális kapszulák/tabletták lenyelésének képessége

• Csontvelő érintettség nélkül: abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3 csontvelő érintettséggel: ANC >= 500/mm^3

  • MEGJEGYZÉS: A növekedési faktor nem megengedett az ANC felmérésétől számított 14 napon belül, kivéve, ha a citopenia másodlagos a betegség miatt

• Csontvelő érintettség nélkül: vérlemezkék >= 75 000/mm^3 csontvelő érintettséggel: vérlemezkék >= 25 000/mm^3

  • MEGJEGYZÉS: A vérlemezke-transzfúzió a vérlemezke-értékelést követő 14 napon belül nem megengedett, kivéve, ha a citopenia másodlagos a betegség miatt.

• Csontvelő érintettség nélkül: Hemoglobin >= 8 g/dl Csontvelő érintettséggel: Hemoglobin >= 7 g/dl

  • MEGJEGYZÉS: A vörösvértest-transzfúzió nem megengedett a hemoglobin-vizsgálattól számított 14 napon belül, kivéve, ha a citopenia másodlagos a betegség miatt.
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) (kivéve, ha Gilbert-kórban szenved)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) = < 3,0 x ULN
• Alanin aminotranszferáz (ALT) = < 3,0 x ULN
• Kreatinin-clearance >= 60 ml/perc per 24 órás vizeletvizsgálat vagy a Cockcroft-Gault képlet
• Ha nem kap antikoagulánsokat: Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin (PT) =< 1,5 x ULN Ha véralvadásgátló kezelést kap: a PT-nek az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie
• Ha nem kap antikoagulánsokat: Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN Ha véralvadásgátló kezelést kap: az aPTT-nek az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie
• Fogamzóképes nők (WOCBP): negatív szérum terhességi teszt

• Fogamzóképes korú nők és férfiak beleegyezése abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak (azaz a sikertelenség aránya < 1% évente) vagy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati kezelési időszak alatt az utolsó adag beadását követő legalább 30 napig venetoklax és lenalidomid alkalmazása után 18 hónappal az utolsó obinutuzumab adag, 2 hónappal a glofitamab utolsó adagja után, vagy 4 hónappal a tocilizumab utolsó adagja után (ha van), attól függően, hogy melyik a hosszabb

  • A fogamzóképes kort úgy határozzák meg, hogy nem műtétileg sterilizálták (férfiak és nők), vagy ha több mint 1 éve nem menstruálnak (csak nők).

    • Minden vizsgálatban résztvevőnek regisztrálnia kell a kötelező Revlimid Kockázatértékelési és Mérséklési Stratégia (REMS) (bejegyzett védjegy) programba, és hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a REMS (bejegyzett védjegy) program követelményeinek (beleértve az aszpirin [ASA] használatát is). A Food and Drug Administration [FDA] által jóváhagyott vérhígító)
    • A szaporodási képességű nőstényeknek be kell tartaniuk a tervezett terhességi tesztet a Revlimid REMS (bejegyzett védjegy) programban előírtak szerint.

Kizárási kritériumok:

• Warfarin-kezelés (a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt, amelyek potenciálisan növelhetik a warfarin expozícióját)
• Kezelés erős vagy mérsékelt CYP3A-gátlókkal vagy erős CYP3A-induktorokkal 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. Grapefruit, grapefruittermékek, sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is) vagy csillaggyümölcs fogyasztása a venetoklax első adagja előtt 3 napon belül

• Folyamatos kortikoszteroid-használat > 30 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű. Azoknál a betegeknél, akik =< 30 mg/nap prednizonnal vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid kezelésben részesültek, dokumentálni kell, hogy az 1. ciklus 1. napja előtt legalább 4 hétig stabil adagot kaptak. A betegek egy rövid (=< 7 nap) szisztémás szteroid kúrát kaphattak (>= 100 mg prednizon egyenérték naponta) a limfómával összefüggő tünetek kezelésére szolgáló vizsgálati terápia megkezdése előtt

  • Kortikoszteroid terápia a rák tüneteinek szabályozására megengedett
  • Az inhalációs kortikoszteroidok használata megengedett
  • Az ortosztatikus hipotenzió kezelésére mineralokortikoidok alkalmazása megengedett
  • A kortikoszteroidok fiziológiás dózisú alkalmazása megengedett a mellékvese-elégtelenség kezelésére
• Tiltott kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés a szűrést megelőző 12 hónapon belül, a nyomozó megítélése szerint
• Korábbi szilárd szervátültetés 60 hónapon belül, és aktív immunszuppressziót igényel
• Élő vírus elleni vakcina kézhezvétele a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy élő vírus elleni vakcinák szükségessége a vizsgálati kezelés során bármikor
• A vizsgált anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, amelyek befolyásolhatják a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését

  • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében gyógyítólag kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinóma vagy in situ méhnyak karcinóma szerepel, általában jogosultak
  • Alacsony fokú, korai stádiumú prosztatarákban (Gleason-pontszám 6 vagy annál alacsonyabb, 1-es vagy 2-es stádium) szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, és a vizsgálat előtt semmilyen terápia nem szükséges.
  • Bármilyen más rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, akiket gyógyító szándékkal megfelelően kezeltek, és a rosszindulatú daganat több mint 2 évig kezelés nélkül remisszióban volt a felvétel előtt.
  • Azok a betegek, akik a felvételt megelőzően >= 2 évig nem metasztatikus, hormonreceptor-pozitív emlőrák miatt adjuváns endokrin terápiában részesülnek
• Nagy műtét (a vizsgálati kezelés első dózisának megkezdése előtt 4 héten belül), a diagnózis kivételével
• Ismert vagy gyanított krónikus aktív Epstein-Barr vírusfertőzés
• Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) ismert vagy gyanított anamnézisében
• Progresszív multifokális leukoencephalopathia ismert anamnézisében
• Malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely kizárja az enterális beadási módot
• Ismert allergia mind a xantin-oxidáz inhibitorokra, mind a rasburikázra
• Pozitív a hepatitis C vírusra (HCV) a polimeráz láncreakció (PCR) alapján a szűréskor. A vizsgálat csak akkor szükséges, ha a hepatitis (Hep) C antitest pozitív

• Pozitív teszteredmények a hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre (pozitív felületi antigénként [HBsAg] definiálva) a szűréskor

  • Okkult vagy korábbi HBV-fertőzésben szenvedő betegek (meghatározása szerint negatív HBsAg és pozitív hepatitis B core antitest [HBcAb]) bevonhatók, ha a HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) nem mutatható ki, ha hajlandóak DNS-tesztet végezni minden ciklus 1. napján, és háromhavonta legalább 12 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó ciklusát és a megfelelő vírusellenes terápiát követően
• Ismert aktív humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés. Azok az alanyok, akiknél kimutathatatlan vagy nem számszerűsíthető HIV-vírusterhelés CD4-nél > 200, és nagyon aktív antiretrovirális terápia (HAART) kezelésben részesülnek. A vizsgálatot csak olyan betegeknél kell elvégezni, akiknél gyaníthatóan fertőzés vagy expozíció van
• Jelentős vagy kiterjedt szív- és érrendszeri betegség, mint például a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegsége vagy az Objektív értékelés C vagy D osztálya, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil aritmiák vagy instabil angina
• Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a vizsgálatba való felvételkor, vagy bármely jelentős fertőzési epizód (a vizsgáló értékelése szerint) az első vizsgálati kezelést megelőző 4 héten belül
• Gyanús vagy látens tuberkulózis (pozitív interferon-gamma felszabadulási teszt igazolja)

• Csak nők: terhesek, szoptatnak vagy teherbe kívánnak esni a vizsgálat alatt vagy az összes vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 18 hónapon belül

  • A fogamzóképes nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni 14 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt

• Kontrollálatlan autoimmun állapot vagy betegség, amelynek kezelése aktív szisztémás kezelést igényel, kivéve, ha a hypothyreosis, az 1-es típusú diabetes mellitus vagy a pikkelysömör/ekcéma kezelésére szolgáló stabil kezelési rendet alkalmazzák (csak helyileg)

  • Azok a betegek, akiknek anamnézisében immunthrombocytopeniás purpura, autoimmun hemolitikus anémia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis, myositis, rheumatoid arthritis, vasculitis vagy egyéb autoimmun betegség szerepel, kizárásra kerülnek, kivéve, ha az elmúlt 12 hónapban nem volt szükségük szisztémás terápiára.
  • Előzetes szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és a tumor nekrózis faktor ellenes szereket), a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül
  • Azok a betegek, akiknek anamnézisében autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, az elmúlt 60 hónapban aktív tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség, aktív immunszuppresszív terápiában, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózisban, Wegener granulomatosisban, Sjogren-szindrómában, sclerosis multiplexben vagy glomerulonephritisben szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• Elsődleges vagy másodlagos központi idegrendszeri (CNS) limfóma a felvétel időpontjában vagy a kórelőzményben szereplő központi idegrendszeri limfóma

• Jelenlegi vagy anamnézisben szereplő központi idegrendszeri betegség, például szélütés, epilepszia, központi idegrendszeri vasculitis vagy neurodegeneratív betegség

  • Azok a betegek, akiknek anamnézisében stroke vagy átmeneti ischaemiás roham nem fordult elő az elmúlt 9 hónapban, és a vizsgáló megítélése szerint nincs maradék neurológiai hiányuk, engedélyezettek.
• Klinikailag jelentős cirrhoticus májbetegség anamnézisében
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint a klinikai vizsgálati eljárásokkal kapcsolatos biztonsági aggályok miatt ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét
• Leendő résztvevők, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak (beleértve a megvalósíthatósággal/logisztikával kapcsolatos megfelelőségi kérdéseket)