Tumorinfiltrierende Lymphozytentherapie bei soliden Tumoren mit hohem Risiko bei Kindern

EINSCHLUSSKRITERIEN

Erster Teil (Prospektive Biobanking-Studie):

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in Teil 1 ≥ 1 Jahr bis ≤ 21 Jahre alt sein.

• Patienten mit Ersttherapie: Patienten mit einer histologischen Diagnose von malignen soliden Tumoren bei Kindern mit hohem Risiko (pMST), definiert als bösartiger solider Tumor bei Kindern außerhalb des Zentralnervensystems, der neu diagnostiziert wurde oder mit einer Ersttherapie behandelt wird, mit voraussichtlicher 5-Jahres-Zeit Ereignisfreies Überleben (EFS) <60 %. Beispiele beinhalten:

  • Hochrisiko-Neuroblastom
  • Metastasiertes Ewing-Sarkom
  • Metastasiertes Osteosarkom
  • Hepatoblastom metastasiert oder nicht für eine vollständige Resektion geeignet
  • Desmoplastischer kleiner rundzelliger Tumor
  • Metastasiertes Rhabdomyosarkom
  • Metastasierte Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkome (NRSTS)
  • Metastasierter diffuser anaplastischer Wilms-Tumor
  • Bösartiger rhabdoider Tumor der Niere oder Leber
  • Mediastinale Mischkeimzelltumoren

  • Andere Tumoren können nach Beurteilung und Dokumentation der Prognose durch das multidisziplinäre Tumorgremium einer einschreibenden Einrichtung als förderfähig angesehen werden.

    • Hinweis: Vor der Erstellung einer histologischen Diagnose kann es vorkommen, dass ein Untersucher bei einem Patienten aufgrund eines chirurgischen Eingriffs (Erstbiopsie, Vorabresektion usw.) den dringenden Verdacht hat, dass eine der oben genannten Diagnosen vorliegt. Wenn dies der Fall ist, kann der Prüfer entscheiden, den Patienten vor einer Gewebediagnose einzuschreiben. Ihr Verdacht auf eine qualifizierte Diagnose sollte dokumentiert werden. Wenn die Diagnose bestätigt wird, kann der Patient das Studium fortsetzen. Wenn die Diagnose nicht bestätigt wird, gilt der Patient als Screening-Versager und wird aus der Studie ausgeschlossen.
• Rezidivierte/refraktäre/rezidivierende Patienten: Patienten müssen eine histologische Diagnose von pMST haben (kann Diagnosen außerhalb der in Teil 1 identifizierten umfassen), bei denen nach Erreichen einer Remission ein Rückfall aufgetreten ist oder die nach Abschluss aller geplanten Ersttherapien fortgeschritten sind.
• Bei den Patienten muss zu Standardzwecken zu einem bestimmten Zeitpunkt ihrer anfänglichen oder rezidivierenden pMST-Therapie eine offene chirurgische Biopsie oder Resektion geplant sein (Stanznadel-/Endnadelbiopsien sind nicht zulässig).

Hinweis: Der chirurgische Eingriff zur Gewebeentnahme kann jederzeit während der Ersttherapie erfolgen, einschließlich Voroperationen oder nach neoadjuvanten Therapien, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie und Bestrahlung.

• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen die Fähigkeit haben, eine schriftliche Einverständniserklärung oder ein Einverständnisdokument zu unterzeichnen, und dazu bereit sein.

Zweiter Teil: Klinische Phase-I-Studie

• ≥1 Jahr alt bei der Einschreibung. Es gibt keine Altersobergrenze, sofern der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme in Teil 1 die Alterskriterien erfüllte.
• Gewicht ≥ 5 kg zum Zeitpunkt der Einschreibung für Teil Zwei.
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/der Familie (getrennt von Teil 1).
• Bestätigung der zufriedenstellenden Verfügbarkeit von TIL-Mobilfunkprodukten.
• Karnofsky/Lansky (je nach Alter) erreichen einen Wert von ≥60 %.

• Muss eines der folgenden Krankheitsstatuskriterien erfüllen:

  1. Rezidivierte/refraktäre Erkrankung: Patienten mit einer histologischen Diagnose von Hochrisiko-pMST gemäß Teil 1 Einschluss, die an einer rezidivierenden/refraktären lokalen oder metastasierten Erkrankung leiden, die entweder messbar oder anhand von RECIST 1.1 51 auswertbar ist

     ODER:

  2. Adjuvante Therapie bei Tumoren mit schlechter Prognose: Patienten, die gemäß Teil 1 für die TIL-Sammlung in Frage kommen und nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes eine Chance von < 30 % auf eine langfristige Heilung haben und das Ende ihrer Primärtherapie mit dem Krankheitsstatus „Stabile Krankheit“ erreicht haben oder besser sind und eine angemessene Auswaschphase erreicht haben. Für diese Patienten ist eine messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 NICHT erforderlich.

• Anforderungen an die Organfunktion:

  1. Angemessene hämatologische Funktion, definiert als: Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm3, mehr als 7 Tage von kurzwirksamen myeloischen Wachstumsfaktoren und mindestens 14 Tage von langwirksamen myeloischen Wachstumsfaktoren, Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm3 ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen und ohne Thrombozytenwachstumsfaktoren für mindestens 14 Tage und Hämoglobinwert größer oder gleich 8,0 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen.
  2. Leberfunktion, definiert als Serum-Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase von weniger als dem Fünffachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts und Gesamtbilirubin <2,0 mg/dl.

  3. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotop-Filtrationsrate ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ODER angemessenes Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht (siehe Tabelle unten).

     Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich 1 bis < 2 Jahre 0,6 0,6 2 bis < 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis < 10 Jahre 1,0 1,0 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4

     ≥ 16 Jahre 1,7 1,4

  4. Angemessene Herzfunktion, definiert als ausreichende Herzfunktion, definiert als eine Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % im Echokardiogramm oder eine Ejektionsfraktion von > 50 % im Echokardiogramm oder Radionuklidangiogramm.
  5. Angemessene Lungenfunktion, definiert als forciertes Exspirationsvolumen (FEV1), forcierte Vitalkapazität (FVC), DLCO (Diffusionskapazität) > 50 % des Sollwerts (korrigiert um Hämoglobin); Wenn Lungenfunktionstests nicht möglich sind, dann beträgt die O2-Sättigung > 92 % der Raumluft.

• Angemessener Zeitrahmen ab Vortherapie:

  1. Die Probanden müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien gegen Krebs erholt haben.
  2. Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie).
  3. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Arzneimitteln, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieser Pause muss mit dem Studienleiter besprochen werden.
  4. Biologikum (antineoplastisches Mittel): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Mittels. Bei Arzneimitteln, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieser Pause muss mit dem Studienleiter besprochen werden.
  5. Zelltherapie: Seit der letzten Dosis jeglicher Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen, dendritische Zellen usw.)
  6. Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetische Wachstumsfaktoren): Seit der letzten Dosis von Interleukinen, Interferonen oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren) müssen ≥ 21 Tage vergangen sein.
  7. Antikörper: Seit der Infusion der letzten Antikörperdosis müssen ≥ 21 Tage vergangen sein und die Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad ≤ 1 zurückgegangen sein.
  8. Strahlentherapie: Mindestens 28 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port); Seit der Behandlung mit therapeutischen Dosen von 131I-MIBG müssen 6 Wochen vergangen sein; Bei sonstiger erheblicher Knochenmarksbestrahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
  9. Stammzellinfusion ohne Ganzkörperbestrahlung: Kein Hinweis auf eine aktive Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung und es müssen mindestens 84 Tage nach der Transplantation und 42 Tage bei autologer Stammzellinfusion nach 131-Jod-Meta-Iodbenzylguanidin (MIBG)-Therapie vergangen sein.
  10. Untersuchungswirkstoffe, sofern nicht anders angegeben: Seit der letzten Dosis eines der oben nicht genannten Wirkstoffe müssen mindestens 30 Tage vergangen sein. Bei Wirkstoffen mit ungewisser Auswaschzeit oder bei Fragen oder Unsicherheiten sollte der Studienleiter benachrichtigt werden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

TEIL EINS: Es gibt keine Ausschlusskriterien

ZWEITER TEIL:

• Patienten mit aktiven systemischen Infektionen, die intravenöse Antibiotika benötigen
• Patienten, die positiv auf HIV-Titer, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, humanes T-Zell-Leukämie-Lymphom-Virus (HTLV) I oder II-Antikörper oder sowohl Rapid Plasma Regain (RPR) als auch fluoreszierender Treponemal-Antikörper (FTA) getestet wurden, sind ausgeschlossen. Patienten mit Hepatitis-C-Antikörpern müssen eine negative (nicht nachweisbare) Viruslast durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Sexuell aktive Patienten mit reproduktivem Potenzial sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich bereit erklärt haben, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung über die Dauer und einen Monat nach Abschluss der Protokollbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Die Definition einer wirksamen Verhütungsmethode liegt im Ermessen des institutionellen Prüfers.
• Patienten, die chronisch immunsuppressive systemische Steroide benötigen, sind ausgeschlossen. Alle supraphysiologischen Dosen von Steroiden sollten zum Zeitpunkt der Einschreibung abgesetzt werden.
• Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die immunsuppressive Medikamente benötigen.
• Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem, aktuell aktiv oder in der Vergangenheit.
• Patienten mit einer früheren Transplantation solider Organe in der Vorgeschichte.
• Unfähigkeit zu verstehen und eine informierte Einwilligung zu geben.
• Patienten, die gleichzeitig Krebstherapien oder Prüftherapien erhalten.