Terapia de linfócitos infiltrantes de tumor para tumores sólidos pediátricos de alto risco

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

Parte Um (estudo prospectivo de biobanco):

• Os pacientes devem ter ≥1 ano a ≤ 21 anos de idade no momento da inscrição na Parte Um.

• Pacientes com terapia inicial: Pacientes com diagnóstico histológico de tumores sólidos malignos pediátricos de alto risco (pMST), definidos como um tumor sólido maligno pediátrico fora do sistema nervoso central, recém-diagnosticados ou em tratamento com terapia inicial, com expectativa de 5 anos Sobrevivência Livre de Eventos (EFS) <60%. Exemplos incluem:

  • Neuroblastoma de alto risco
  • Sarcoma de Ewing metastático
  • Osteossarcoma metastático
  • Hepatoblastoma metastático ou não passível de ressecção total
  • Tumor desmoplásico de pequenas células redondas
  • Rabdomiossarcoma metastático
  • Sarcomas metastáticos de tecidos moles não rabdomiossarcoma (NRSTS)
  • Tumor de Wilms anaplásico difuso metastático
  • Tumor rabdóide maligno de rim ou fígado
  • Tumores mistos de células germinativas do mediastino

  • Outros tumores podem ser considerados elegíveis após avaliação e documentação do prognóstico do conselho multidisciplinar de tumores da instituição inscrita.

    • Nota: Haverá ocasiões antes do estabelecimento de um diagnóstico histológico em que um investigador suspeitará fortemente de um dos diagnósticos acima em um paciente que será submetido a um procedimento cirúrgico (biópsia inicial, ressecção inicial, etc.). Se for esse o caso, o investigador pode optar por inscrever o paciente antes de um diagnóstico tecidual. A suspeita de um diagnóstico qualificado deve ser documentada. Se o diagnóstico for confirmado, o paciente pode continuar o estudo. Se o diagnóstico não for confirmado, o paciente será considerado uma falha na triagem e removido do estudo.
• Pacientes recidivantes/refratários/recorrentes: os pacientes devem ter um diagnóstico histológico de pMST (pode incluir diagnósticos fora daqueles identificados na Parte 1) que recidivou após atingir a remissão ou progrediu após a conclusão de toda a terapia inicial planejada.
• Os pacientes devem ter uma biópsia cirúrgica aberta ou ressecção planejada (biópsias com agulha central/agulha final não são permitidas) para fins de tratamento padrão, em algum momento de sua terapia inicial ou recidivante para pMST.

Nota: A cirurgia para obtenção de tecido pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia inicial, incluindo cirurgias iniciais ou após terapias neoadjuvantes, incluindo quimioterapia, imunoterapia e radiação.

• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado ou de assentimento por escrito.

Parte Dois: Ensaio Clínico de Fase I

• ≥1 ano de idade no momento da inscrição. Não há limite máximo de idade, desde que o paciente atenda aos critérios de idade no momento da inscrição na Parte Um.
• Peso ≥ 5 kg no momento da inscrição para a Parte Dois.
• Consentimento informado por escrito do paciente/família (separado da Parte Um).
• Confirmação da disponibilidade satisfatória do produto celular TIL.
• Pontuação de Karnofsky/Lansky (conforme idade apropriada) ≥60%.

• Deve atender a um dos seguintes critérios de status de doença:

  1. Doença recidivante/refratária: Pacientes com diagnóstico histológico de pMST de alto risco, conforme definido na inclusão da Parte 1, que apresentam doença local ou metastática recorrente/refratária que seja mensurável ou avaliável pelo RECIST 1.1 51

     OU:

  2. Terapia adjuvante para tumores de mau prognóstico: pacientes qualificados para coleta de TIL conforme a Parte 1, considerados pelo investigador responsável pelo tratamento como tendo <30% de chance de cura a longo prazo, que atingiram o final de sua terapia primária com um status de doença de Doença Estável ou melhor e que alcançaram o período de washout apropriado. Doença mensurável ou avaliável de acordo com RECIST 1.1 NÃO é necessária para esses pacientes.

• Requisitos de função do órgão:

  1. Função hematológica adequada, definida como: Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.000/mm3, superior a 7 dias de fatores de crescimento mieloide de ação curta e pelo menos 14 dias de fatores de crescimento mieloide de ação prolongada, Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm3 sem transfusão em até 7 dias e sem fatores de crescimento plaquetário há pelo menos 14 dias, e Hemoglobina maior ou igual a 8,0 g/dL sem transfusão em até 14 dias.
  2. Função hepática, definida como alanina aminotransferase sérica e aspartato aminotransferase inferior a 5 vezes o limite superior institucional de bilirrubina normal e total <2,0 mg/dL.

  3. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular de radioisótopos ≥ 70 mL/min/1,73 m2 OU creatinina sérica apropriada com base na idade/sexo (ver tabela abaixo).

     Idade Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino Feminino 1 a < 2 anos 0,6 0,6 2 a < 6 anos 0,8 0,8 6 a < 10 anos 1,0 1,0 10 a < 13 anos 1,2 1,2 13 a < 16 anos 1,5 1,4

     ≥ 16 anos 1,7 1,4

  4. Função cardíaca adequada definida como Função cardíaca adequada definida como uma fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma ou fração de ejeção> 50% por ecocardiograma ou angiograma com radionuclídeos.
  5. Função pulmonar adequada definida como volume expiratório forçado (VEF1), capacidade vital forçada (CVF), DLCO (capacidade de difusão) > 50% do previsto (corrigido para hemoglobina); se não for possível realizar testes de função pulmonar, então saturação de O2 > 92% em ar ambiente.

• Período de tempo apropriado da terapia anterior:

  1. Os indivíduos devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anticâncer anteriores.
  2. Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosoureia anterior).
  3. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, Pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos que ocorreram além de 7 dias após a administração, este período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração deste intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
  4. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos que ocorreram além de 7 dias após a administração, este período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração deste intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
  5. Terapia Celular: ≥ 42 dias devem ter decorrido desde a última dose de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células natural killer, células dendríticas, etc.)
  6. Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiético): ≥ 21 dias devem ter decorrido desde a última dose de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiético).
  7. Anticorpos: ≥ 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para Grau ≤ 1.
  8. Radioterapia: Pelo menos 28 dias após XRT paliativa local (porto pequeno); Devem ter decorrido 6 semanas desde o tratamento com doses terapêuticas de 131I-MIBG; Devem ter decorrido pelo menos 42 dias se houver outra radiação substancial da medula óssea.
  9. Infusão de células-tronco sem irradiação corporal total: Nenhuma evidência de doença ativa do enxerto versus hospedeiro e pelo menos 84 dias devem ter decorrido após o transplante e 42 dias para infusão de células-tronco autólogas após terapia com 131Iodo meta-iodobenzilguanidina (MIBG).
  10. Agentes de investigação sem outra especificação: ≥30 dias devem ter decorrido desde a última dose de quaisquer agentes não especificados acima. Para agentes com período de eliminação incerto ou para quaisquer dúvidas ou incertezas, o PI do estudo deve ser notificado.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

PARTE UM: Não há critérios de exclusão

PARTE DOIS:

• Pacientes com infecções sistêmicas ativas que necessitam de antibióticos intravenosos
• Pacientes com teste positivo para título de HIV, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo contra o vírus da leucemia-linfoma de células T humanas (HTLV) I ou II, ou ambos recuperação rápida de plasma (RPR) e anticorpo treponêmico fluorescente (FTA) são excluídos. Pacientes com anticorpos contra hepatite C devem ter carga viral negativa (indetectável) pela reação em cadeia da polimerase (PCR).
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Pacientes sexualmente ativos com potencial reprodutivo são elegíveis se concordaram em usar um método contraceptivo eficaz desde o momento do consentimento informado até a duração e por 1 mês após a conclusão do protocolo de tratamento. A definição de um método contraceptivo eficaz ficará a critério do investigador institucional.
• Pacientes que necessitam de esteróides sistêmicos imunossupressores crônicos são excluídos. Quaisquer doses suprafisiológicas de esteróides devem ser descontinuadas no momento da inscrição.
• Pacientes com doenças autoimunes que necessitam de medicamentos imunossupressores.
• Pacientes com metástases no sistema nervoso central, atualmente ativas ou no passado.
• Pacientes com história de transplante prévio de órgãos sólidos.
• Incapacidade de compreender e dar consentimento informado.
• Pacientes recebendo terapias anticâncer concomitantes ou terapias experimentais.