Terapia de linfocitos infiltrantes de tumores para tumores sólidos pediátricos de alto riesgo

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Primera parte (estudio prospectivo de biobancos):

• Los pacientes deben tener entre ≥1 y ≤ 21 años de edad al momento de la inscripción en la Parte Uno.

• Pacientes con terapia inicial: pacientes con diagnóstico histológico de tumores sólidos malignos pediátricos (pMST) de alto riesgo, definidos como un tumor sólido maligno pediátrico fuera del sistema nervioso central, recién diagnosticados o en tratamiento con terapia inicial, con una expectativa de vida de 5 años. Supervivencia libre de eventos (SSC) <60%. Ejemplos incluyen:

  • Neuroblastoma de alto riesgo
  • Sarcoma de Ewing metastásico
  • Osteosarcoma metastásico
  • Hepatoblastoma metastásico o no susceptible de resección total
  • Tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas
  • Rabdomiosarcoma metastásico
  • Sarcomas de tejidos blandos metastásicos no rabdomiosarcoma (NRSTS)
  • Tumor de Wilms anaplásico difuso metastásico
  • Tumor rabdoide maligno de riñón o hígado
  • Tumores mixtos de células germinales mediastínicos

  • Otros tumores pueden considerarse elegibles después de la evaluación y documentación del pronóstico por parte de la junta multidisciplinaria de tumores de la institución inscripta.

    • Nota: Habrá ocasiones antes del establecimiento de un diagnóstico histológico en las que un investigador sospechará altamente de uno de los diagnósticos anteriores en un paciente que se someterá a un procedimiento quirúrgico (biopsia inicial, resección inicial, etc.). Si este es el caso, el investigador puede optar por inscribir al paciente antes de un diagnóstico de tejido. Se debe documentar su sospecha de un diagnóstico calificado. Si se confirma el diagnóstico, el paciente podrá continuar con el estudio. Si no se confirma el diagnóstico, el paciente se considerará un fracaso en el cribado y se retirará del estudio.
• Pacientes en recaída/refractarios/recurrentes: los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de pMST (puede incluir diagnósticos fuera de los identificados en la Parte 1) que haya recaído después de lograr la remisión o haya progresado después de completar toda la terapia inicial planificada.
• Los pacientes deben tener planificada una biopsia quirúrgica abierta o una resección (no se permiten biopsias con aguja central/biopsias finales con aguja) para fines de atención estándar, en algún momento de su terapia inicial o de recaída para pMST.

Nota: La cirugía para obtener tejido puede realizarse en cualquier momento durante la terapia inicial, incluidas las cirugías iniciales o después de las terapias neoadyuvantes, incluidas la quimioterapia, la inmunoterapia y la radiación.

• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado o asentimiento por escrito.

Segunda parte: ensayo clínico de fase I

• ≥1 año al momento de la inscripción. No existe un límite de edad superior, siempre que el paciente cumpla con los criterios de edad al momento de la inscripción en la Parte Uno.
• Peso ≥ 5 kg al momento de la inscripción para la Segunda Parte.
• Consentimiento informado por escrito del paciente/familia (aparte de la Primera Parte).
• Confirmación de disponibilidad satisfactoria del producto celular TIL.
• Puntuación de Karnofsky/Lansky (según corresponda a la edad) ≥60%.

• Debe cumplir uno de los siguientes criterios de estado de enfermedad:

  1. Enfermedad en recaída/refractaria: Pacientes con un diagnóstico histológico de pMST de alto riesgo como se define en la inclusión de la Parte 1 que tienen enfermedad local o metastásica recurrente/refractaria que es medible o evaluable mediante RECIST 1.1 51

     O:

  2. Terapia adyuvante para tumores de mal pronóstico: pacientes que califican para la recolección de TIL según la Parte 1, que el investigador tratante considere que tienen <30 % de posibilidades de curación a largo plazo y que hayan llegado al final de su terapia primaria con un estado de enfermedad de Enfermedad Estable o mejor y que han alcanzado el período de lavado adecuado. NO se requiere enfermedad medible o evaluable según RECIST 1.1 para estos pacientes.

• Requisitos de función de los órganos:

  1. Función hematológica adecuada, definida como: Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm3, mayor a 7 días de factores de crecimiento mieloide de acción corta y al menos 14 días de factores de crecimiento mieloide de acción prolongada, Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3 sin transfusión dentro de los 7 días y sin factores de crecimiento plaquetario durante al menos 14 días, y Hemoglobina mayor o igual a 8,0 g/dL sin transfusión dentro de los 14 días.
  2. Función hepática, definida como alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa séricas menos de 5 veces el límite superior institucional de bilirrubina normal y total <2,0 mg/dl.

  3. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular radioisotópica ≥ 70 ml/min/1,73 m2 O creatinina sérica adecuada según la edad/sexo (consulte la tabla a continuación).

     Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino Femenino 1 a < 2 años 0,6 0,6 2 a < 6 años 0,8 0,8 6 a < 10 años 1,0 1,0 10 a < 13 años 1,2 1,2 13 a < 16 años 1,5 1,4

     ≥ 16 años 1,7 1,4

  4. Función cardíaca adecuada definida como Función cardíaca adecuada definida como una fracción de acortamiento ≥ 27 % mediante ecocardiograma, o una fracción de eyección > 50 % mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos.
  5. Función pulmonar adecuada definida como volumen espiratorio forzado (FEV1), capacidad vital forzada (FVC), DLCO (capacidad de difusión) > 50% previsto (corregido por hemoglobina); si no se pueden realizar pruebas de función pulmonar, entonces la saturación de O2 > 92% en aire ambiente.

• Marco de tiempo apropiado de la terapia anterior:

  1. Los sujetos deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena anterior.
  2. Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si hubo nitrosourea previa).
  3. Factores de crecimiento hematopoyéticos: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej. Pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo deberá ser discutida con el presidente del estudio.
  4. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo deberá ser discutida con el presidente del estudio.
  5. Terapia Celular: Deben haber transcurrido ≥ 42 días desde la última dosis de cualquier tipo de terapia celular (p. ej. células T modificadas, células asesinas naturales, células dendríticas, etc.)
  6. Interleucinas, Interferones y Citocinas (distintos de los Factores de Crecimiento Hematopoyéticos): Deben haber transcurrido ≥ 21 días desde la última dosis de interleucinas, interferones o citocinas (distintos de los Factores de Crecimiento Hematopoyéticos).
  7. Anticuerpos: deben haber transcurrido ≥ 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a Grado ≤ 1.
  8. Radioterapia: al menos 28 días después de XRT paliativa local (puerto pequeño); Deben haber transcurrido 6 semanas desde el tratamiento con dosis terapéuticas de 131I-MIBG; Deben haber transcurrido al menos 42 días en caso de otra radiación sustancial de la médula ósea.
  9. Infusión de células madre sin irradiación corporal total: No hay evidencia de enfermedad injerto contra huésped activa y deben haber transcurrido al menos 84 días después del trasplante y 42 días para la infusión autóloga de células madre después de la terapia con metayodobencilguanidina (MIBG) con yodo 131.
  10. Agentes en investigación no especificados de otra manera: deben haber transcurrido ≥30 días desde la última dosis de cualquier agente no especificado anteriormente. Para agentes con un período de lavado incierto o ante cualquier pregunta o incertidumbre, se debe notificar al IP del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

PRIMERA PARTE: No existen criterios de exclusión

LA SEGUNDA PARTE:

• Pacientes con infecciones sistémicas activas que requieren antibióticos intravenosos.
• Se excluyen los pacientes con pruebas positivas de título de VIH, antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos I o II contra el virus de la leucemia-linfoma de células T humanas (HTLV), o tanto la recuperación plasmática rápida (RPR) como el anticuerpo treponémico fluorescente (FTA). Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C deben tener una carga viral negativa (indetectable) mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
• Pacientes que estén embarazadas o amamantando.
• Los pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo son elegibles si han aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta la duración y durante 1 mes después de completar el tratamiento del protocolo. La definición de un método anticonceptivo eficaz quedará a criterio del investigador institucional.
• Se excluyen los pacientes que necesitan esteroides sistémicos inmunosupresores crónicos. Cualquier dosis suprafisiológica de esteroides debe suspenderse en el momento de la inscripción.
• Pacientes con enfermedades autoinmunes que requieran medicamentos inmunosupresores.
• Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central, actualmente activas o en el pasado.
• Pacientes con antecedentes de trasplante previo de órgano sólido.
• Incapacidad para comprender y dar consentimiento informado.
• Pacientes que reciben terapias anticancerígenas concomitantes o terapias en investigación.