Terapia con linfociti infiltranti il ​​tumore per tumori solidi pediatrici ad alto rischio

CRITERIO DI INCLUSIONE

Prima parte (Studio prospettico sulle biobanche):

• I pazienti devono avere un'età compresa tra ≥ 1 anno e ≤ 21 anni al momento dell'arruolamento nella Parte Uno.

• Pazienti con terapia iniziale: pazienti con diagnosi istologica di tumori solidi maligni pediatrici ad alto rischio (pMST), definiti come tumore solido maligno pediatrico al di fuori del sistema nervoso centrale, di nuova diagnosi o in trattamento con la terapia iniziale, con una durata prevista di 5 anni Sopravvivenza libera da eventi (EFS) <60%. Esempi inclusi:

  • Neuroblastoma ad alto rischio
  • Sarcoma di Ewing metastatico
  • Osteosarcoma metastatico
  • Epatoblastoma metastatico o non trattabile con resezione totale
  • Tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde
  • Rabdomiosarcoma metastatico
  • Sarcomi dei tessuti molli metastatici non rabdomiosarcoma (NRSTS)
  • Tumore di Wilms anaplastico diffuso metastatico
  • Tumore rabdoide maligno del rene o del fegato
  • Tumori misti a cellule germinali del mediastino

  • Altri tumori possono essere ritenuti ammissibili dopo la valutazione e la documentazione della prognosi da parte del comitato multidisciplinare per i tumori dell'istituzione richiedente.

    • Nota: ci saranno occasioni prima dell'istituzione di una diagnosi istologica in cui un investigatore sospetterà fortemente che una delle diagnosi di cui sopra in un paziente debba essere sottoposto a una procedura chirurgica (biopsia iniziale, resezione anticipata, ecc.). In tal caso, lo sperimentatore può scegliere di arruolare il paziente prima di una diagnosi del tessuto. Il loro sospetto di una diagnosi qualificante dovrebbe essere documentato. Se la diagnosi viene confermata, il paziente può continuare lo studio. Se la diagnosi non viene confermata, il paziente verrà considerato un fallimento dello screening e escluso dallo studio.
• Pazienti recidivanti/refrattari/ricorrenti: i pazienti devono avere una diagnosi istologica di pMST (può includere diagnosi esterne a quelle identificate nella Parte 1) che ha avuto una recidiva dopo aver raggiunto la remissione o è progredito dopo il completamento di tutta la terapia iniziale pianificata.
• I pazienti devono essere sottoposti a una biopsia chirurgica a cielo aperto o a una resezione pianificata (le biopsie con ago centrale/ago finale non sono consentite) per scopi di cura standard, ad un certo punto della terapia iniziale o recidivante per pMST.

Nota: l'intervento chirurgico per il prelievo di tessuto può avvenire in qualsiasi momento durante la terapia iniziale, compresi gli interventi chirurgici iniziali, o dopo terapie neoadiuvanti, comprese la chemioterapia, l'immunoterapia e le radiazioni.

• Tutti i pazienti e/oi loro genitori o tutori legali devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto o un documento di assenso.

Parte seconda: sperimentazione clinica di fase I

• ≥1 anno al momento dell'iscrizione. Non esiste un limite massimo di età, purché il paziente soddisfi i criteri di età al momento dell'iscrizione alla Parte Uno.
• Peso ≥ 5 kg al momento dell'iscrizione alla Seconda Parte.
• Consenso informato scritto del paziente/familiare (separato dalla Prima Parte).
• Conferma della soddisfacente disponibilità del prodotto cellulare TIL.
• Punteggio Karnofsky/Lansky (a seconda dell'età) ≥60%.

• Deve soddisfare uno dei seguenti criteri di stato della malattia:

  1. Malattia recidivante/refrattaria: pazienti con diagnosi istologica di pMST ad alto rischio come definito nella Parte 1 di inclusione che presentano malattia locale o metastatica ricorrente/refrattaria misurabile o valutabile mediante RECIST 1.1 51

     O:

  2. Terapia adiuvante per tumori a prognosi sfavorevole: pazienti idonei alla raccolta TIL secondo la Parte 1, ritenuti dallo sperimentatore curante con una probabilità <30% di guarigione a lungo termine che hanno raggiunto la fine della terapia primaria con uno stato patologico di Malattia Stabile o meglio e che hanno raggiunto un adeguato periodo di washout. Per questi pazienti NON è richiesta una malattia misurabile o valutabile secondo RECIST 1.1.

• Requisiti per la funzione dell'organo:

  1. Funzione ematologica adeguata, definita come: conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm3, maggiore di 7 giorni da fattori di crescita mieloide ad azione breve e almeno 14 giorni da fattori di crescita mieloide a lunga azione, conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm3 senza trasfusione entro 7 giorni e senza fattori di crescita piastrinici per almeno 14 giorni ed emoglobina maggiore o uguale a 8,0 g/dL senza trasfusione entro 14 giorni.
  2. Funzionalità epatica, definita come alanina aminotransferasi sierica e aspartato aminotransferasi inferiore a 5 volte il limite superiore istituzionale della bilirubina normale e totale <2,0 mg/dl.

  3. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OPPURE creatinina sierica appropriata in base all'età/sesso (vedere la tabella seguente).

     Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschi Femmine da 1 a < 2 anni 0,6 0,6 da 2 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1,0 1,0 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4

     ≥ 16 anni 1,7 1,4

  4. Funzione cardiaca adeguata definita come Funzione cardiaca adeguata definita come una frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma, o frazione di eiezione > 50% mediante ecocardiogramma o angiogramma con radionuclidi.
  5. Funzione polmonare adeguata definita come volume espiratorio forzato (FEV1), capacità vitale forzata (FVC), DLCO (capacità di diffusione) > 50% del previsto (corretto per l'emoglobina); se non è possibile eseguire test di funzionalità polmonare, allora saturazione di O2 > 92% nell'aria ambiente.

• Periodo di tempo appropriato dalla terapia precedente:

  1. I soggetti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutta la precedente chemioterapia antitumorale.
  2. Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente alla nitrosourea).
  3. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita ad azione breve. Per gli agenti che hanno manifestato eventi avversi verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il periodo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di questo intervallo deve essere discussa con il presidente dello studio.
  4. Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno manifestato eventi avversi verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il periodo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di questo intervallo deve essere discussa con il presidente dello studio.
  5. Terapia cellulare: devono essere trascorsi ≥ 42 giorni dall'ultima dose di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad es. cellule T modificate, cellule natural killer, cellule dendritiche, ecc.)
  6. Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): devono essere trascorsi ≥ 21 giorni dall'ultima dose di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici).
  7. Anticorpi: devono essere trascorsi ≥ 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere ripristinata al Grado ≤ 1.
  8. Radioterapia: almeno 28 giorni dopo XRT palliativa locale (piccolo porto); devono essere trascorse 6 settimane dal trattamento con dosi terapeutiche di 131I-MIBG; In caso di altra radiazione sostanziale del midollo osseo devono essere trascorsi almeno 42 giorni.
  9. Infusione di cellule staminali senza irradiazione totale del corpo: nessuna evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite e devono essere trascorsi almeno 84 giorni dopo il trapianto e 42 giorni per l'infusione di cellule staminali autologhe dopo la terapia con 131 iodio meta-iodobenzilguanidina (MIBG).
  10. Agenti sperimentali non altrimenti specificati: devono essere trascorsi ≥ 30 giorni dall'ultima dose di qualsiasi agente non specificato sopra. Per gli agenti con un periodo di washout incerto o per qualsiasi domanda o incertezza deve essere notificato il PI dello studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

PARTE PRIMA: Non sono previsti criteri di esclusione

SECONDA PARTE:

• Pazienti con infezioni sistemiche attive che richiedono antibiotici per via endovenosa
• Sono esclusi i pazienti che risultano positivi al titolo HIV, all'antigene di superficie dell'epatite B, agli anticorpi umani I o II contro il virus della leucemia-linfoma a cellule T (HTLV) o sia al rapido recupero plasmatico (RPR) che all'anticorpo treponemico fluorescente (FTA). I pazienti con anticorpi dell'epatite C devono avere una carica virale negativa (non rilevabile) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR).
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• I pazienti sessualmente attivi con potenziale riproduttivo sono idonei se hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal momento del consenso informato per tutta la durata e per 1 mese successivo al completamento del protocollo di trattamento. La definizione di un metodo contraccettivo efficace sarà a discrezione dello sperimentatore istituzionale.
• Sono esclusi i pazienti che necessitano di steroidi sistemici immunosoppressori cronici. Qualsiasi dose sovrafisiologica di steroidi deve essere sospesa al momento dell'arruolamento.
• Pazienti con malattie autoimmuni che richiedono farmaci immunosoppressori.
• Pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, attualmente attive o in passato.
• Pazienti con storia di precedente trapianto di organi solidi.
• Incapacità di comprendere e di prestare il consenso informato.
• Pazienti che ricevono terapie antitumorali concomitanti o terapie sperimentali.