Thérapie lymphocytaire infiltrant les tumeurs pour les tumeurs solides pédiatriques à haut risque

CRITÈRE D'INTÉGRATION

Première partie (étude prospective sur les biobanques) :

• Les patients doivent être âgés de ≥ 1 an à ≤ 21 ans au moment de l'inscription à la première partie.

• Patients sous traitement initial : patients présentant un diagnostic histologique de tumeurs solides malignes pédiatriques à haut risque (tMST), définies comme une tumeur solide maligne pédiatrique située en dehors du système nerveux central, nouvellement diagnostiquée ou en cours de traitement par un traitement initial, avec une durée prévue de 5 ans. Survie sans événement (EFS) <60 %. Les exemples comprennent:

  • Neuroblastome à haut risque
  • Sarcome d'Ewing métastatique
  • Ostéosarcome métastatique
  • Hépatoblastome métastatique ou ne se prêtant pas à une résection totale
  • Tumeur desmoplasique à petites cellules rondes
  • Rhabdomyosarcome métastatique
  • Sarcomes des tissus mous métastatiques sans rhabdomyosarcome (NRTST)
  • Tumeur de Wilms anaplasique diffuse métastatique
  • Tumeur rhabdoïde maligne du rein ou du foie
  • Tumeurs germinales mixtes médiastinales

  • D'autres tumeurs peuvent être jugées éligibles après évaluation et documentation du pronostic par le comité multidisciplinaire des tumeurs d'un établissement d'inscription.

    • Remarque : Il y aura des occasions, avant l'établissement d'un diagnostic histologique, où un enquêteur soupçonnera fortement l'un des diagnostics ci-dessus chez un patient devant subir une intervention chirurgicale (biopsie initiale, résection initiale, etc.). Si tel est le cas, l'investigateur peut choisir d'inscrire le patient avant un diagnostic tissulaire. Leur suspicion d'un diagnostic qualificatif doit être documentée. Si le diagnostic est confirmé, le patient peut poursuivre ses études. Si le diagnostic n'est pas confirmé, le patient sera considéré comme un échec de dépistage et retiré de l'étude.
• Patients en rechute/réfractaire/récurrent : les patients doivent avoir un diagnostic histologique de pMST (peut inclure des diagnostics autres que ceux identifiés dans la partie 1) qui a rechuté après avoir obtenu une rémission ou progressé après la fin de tout le traitement initial prévu.
• Les patients doivent subir une biopsie chirurgicale ouverte ou une résection planifiée (les biopsies à l'aiguille centrale/à l'aiguille finale ne sont pas autorisées) à des fins de soins standard, à un moment donné de leur traitement initial ou en rechute pour la pMST.

Remarque : l'intervention chirurgicale pour le prélèvement de tissus peut avoir lieu à tout moment pendant le traitement initial, y compris les interventions chirurgicales initiales, ou après les traitements néoadjuvants, notamment la chimiothérapie, l'immunothérapie et la radiothérapie.

• Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé ou d'assentiment.

Deuxième partie : essai clinique de phase I

• ≥ 1 an au moment de l'inscription. Il n'y a pas de limite d'âge supérieure, à condition que le patient réponde aux critères d'âge au moment de l'inscription à la première partie.
• Poids ≥ 5 kg au moment de l'inscription à la deuxième partie.
• Consentement éclairé écrit du patient/de sa famille (séparé de la première partie).
• Confirmation de la disponibilité satisfaisante des produits cellulaires TIL.
• Score de Karnofsky/Lansky (selon l'âge) ≥60 %.

• Doit répondre à l’un des critères d’état pathologique suivants :

  1. Maladie récidivante/réfractaire : patients présentant un diagnostic histologique de pMST à haut risque tel que défini dans l'inclusion de la partie 1 et présentant une maladie locale ou métastatique récurrente/réfractaire mesurable ou évaluable par RECIST 1.1 51

     OU:

  2. Traitement adjuvant pour les tumeurs de mauvais pronostic : patients éligibles à la collecte de TIL conformément à la partie 1, considérés par l'investigateur traitant comme ayant <30 % de chances de guérison à long terme et qui ont atteint la fin de leur traitement primaire avec un statut de maladie stable ou mieux et qui ont atteint une période de sevrage appropriée. Une maladie mesurable ou évaluable selon RECIST 1.1 n'est PAS requise pour ces patients.

• Exigences fonctionnelles des organes :

  1. Fonction hématologique adéquate, définie comme : Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mm3, supérieur à 7 jours pour les facteurs de croissance myéloïdes à courte durée d'action et au moins 14 jours pour les facteurs de croissance myéloïdes à action prolongée, Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm3 sans transfusion dans les 7 jours et sans facteurs de croissance plaquettaires pendant au moins 14 jours, et Hémoglobine supérieure ou égale à 8,0 g/dL sans transfusion dans les 14 jours.
  2. Fonction hépatique, définie comme l'alanine aminotransférase sérique et l'aspartate aminotransférase inférieures à 5 fois la limite supérieure institutionnelle de la bilirubine normale et totale <2,0 mg/dL.

  3. Fonction rénale adéquate, définie comme une clairance de la créatinine ou un débit de filtration glomérulaire radio-isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m2 OU créatinine sérique appropriée en fonction de l'âge/sexe (voir tableau ci-dessous).

     Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Hommes Femmes 1 à < 2 ans 0,6 0,6 2 à < 6 ans 0,8 0,8 6 à < 10 ans 1,0 1,0 10 à < 13 ans 1,2 1,2 13 à < 16 ans 1,5 1,4

     ≥ 16 ans 1,7 1,4

  4. Fonction cardiaque adéquate définie comme une fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme, ou une fraction d'éjection > 50 % par échocardiogramme ou angiographie radionucléide.
  5. Fonction pulmonaire adéquate définie comme le volume expiratoire forcé (VEMS), la capacité vitale forcée (CVF), la DLCO (capacité de diffusion) > 50 % prédit (corrigé pour l'hémoglobine) ; s'il est impossible d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire, alors saturation en O2 > 92 % dans l'air ambiant.

• Délai approprié par rapport au traitement antérieur :

  1. Les sujets doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures.
  2. Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours en cas de nitrosourée antérieure).
  3. Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Pegfilgrastim) ou 7 jours pour le facteur de croissance à action courte. Pour les agents qui ont connu des événements indésirables survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les événements indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le directeur de l'étude.
  4. Produit biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont connu des événements indésirables survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les événements indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le directeur de l'étude.
  5. Thérapie cellulaire : ≥ 42 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de tout type de thérapie cellulaire (par ex. lymphocytes T modifiés, cellules tueuses naturelles, cellules dendritiques, etc.)
  6. Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : ≥ 21 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'interleukines, d'interféron ou de cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques).
  7. Anticorps : ≥ 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être rétablie à un grade ≤ 1.
  8. Radiothérapie : Au moins 28 jours après XRT palliative locale (petit port) ; 6 semaines doivent s'être écoulées depuis le traitement avec des doses thérapeutiques de 131I-MIBG ; Au moins 42 jours doivent s'être écoulés en cas d'autre radiothérapie importante de la moelle osseuse.
  9. Infusion de cellules souches sans irradiation corporelle totale : aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte et au moins 84 jours doivent s'être écoulés après la transplantation et 42 jours pour une perfusion de cellules souches autologues après un traitement au 131Iode méta-iodobenzylguanidine (MIBG).
  10. Agents expérimentaux non spécifiés ailleurs : ≥ 30 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de tout agent non spécifié ci-dessus. Pour les agents dont la période de sevrage est incertaine ou pour toute question ou incertitude, le chercheur principal de l'étude doit être informé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

PREMIÈRE PARTIE : Il n'y a pas de critères d'exclusion

DEUXIÈME PARTIE:

• Patients présentant des infections systémiques actives nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse
• Patients testés positifs pour le titre du VIH, l'antigène de surface de l'hépatite B, les anticorps du virus de la leucémie-lymphome T humain (HTLV) I ou II, ou à la fois une récupération plasmatique rapide (RPR) et un anticorps tréponémique fluorescent (FTA) sont exclus. Les patients porteurs d'anticorps contre l'hépatite C doivent avoir une charge virale négative (indétectable) par réaction en chaîne par polymérase (PCR).
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Les patientes sexuellement actives et en âge de procréer sont éligibles si elles ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à la durée et pendant 1 mois après la fin du protocole de traitement. La définition d'une méthode contraceptive efficace sera à la discrétion de l'enquêteur institutionnel.
• Les patients nécessitant des stéroïdes systémiques immunosuppresseurs chroniques sont exclus. Toute dose supraphysiologique de stéroïdes doit être interrompue au moment de l'inscription.
• Patients atteints de maladies auto-immunes nécessitant des médicaments immunosuppresseurs.
• Patients présentant des métastases au système nerveux central, actuellement actives ou passées.
• Patients ayant des antécédents de transplantation d'organe solide.
• Incapacité de comprendre et de donner un consentement éclairé.
• Patients recevant des thérapies anticancéreuses concomitantes ou des thérapies expérimentales.