Terapia limfocytowa naciekająca guz w leczeniu guzów litych wysokiego ryzyka u dzieci

KRYTERIA PRZYJĘCIA

Część pierwsza (prospektywne badanie biobankowania):

• W momencie włączenia do Części Pierwszej pacjenci muszą mieć ukończone ≥1 rok do ≤ 21 lat.

• Pacjenci objęci terapią wstępną: Pacjenci z rozpoznaniem histologicznym złośliwych guzów litych u dzieci (pMST) wysokiego ryzyka, zdefiniowanych jako złośliwy guz lity u dzieci poza ośrodkowym układem nerwowym, nowo zdiagnozowani lub poddawani terapii początkowej, z przewidywanym okresem 5 lat Przeżycie bez zdarzeń (EFS) <60%. Przykłady obejmują:

  • Neuroblastoma wysokiego ryzyka
  • Przerzutowy mięsak Ewinga
  • Przerzutowy kostniakomięsak
  • Wątrobiak zarodkowy z przerzutami lub niepoddający się całkowitej resekcji
  • Desmoplastyczny guz drobnookrągłokomórkowy
  • Mięsak prążkowanokomórkowy z przerzutami
  • Mięsaki tkanek miękkich niebędące mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym z przerzutami (NRSTS)
  • Przerzutowy rozlany anaplastyczny guz Wilmsa
  • Złośliwy guz rabdoidalny nerki lub wątroby
  • Mieszane nowotwory zarodkowe śródpiersia

  • Inne nowotwory można uznać za kwalifikujące się po ocenie i udokumentowaniu rokowania przez wielodyscyplinarną komisję ds. nowotworów instytucji rejestrującej.

    • Uwaga: przed ustaleniem rozpoznania histologicznego mogą się zdarzyć sytuacje, w których badacz będzie wysoce podejrzewał, że u pacjenta istnieje jedno z powyższych rozpoznań ze względu na konieczność poddania się zabiegowi chirurgicznemu (biopsja wstępna, resekcja z góry itp.). W takim przypadku badacz może zdecydować się na włączenie pacjenta przed rozpoznaniem tkanki. Należy udokumentować podejrzenie diagnozy kwalifikującej. Jeżeli diagnoza zostanie potwierdzona, pacjent może kontynuować badanie. Jeżeli diagnoza nie zostanie potwierdzona, pacjent zostanie uznany za osobę, która nie przeszła badań przesiewowych i zostanie usunięty z badania.
• Pacjenci z nawrotem/opornością na leczenie/nawrotem: u pacjentów musi być rozpoznane histologicznie pMST (może obejmować rozpoznania inne niż te określone w Części 1), w przypadku którego wystąpił nawrót po osiągnięciu remisji lub progresja po zakończeniu całej zaplanowanej terapii początkowej.
• Pacjenci muszą mieć zaplanowaną otwartą biopsję chirurgiczną lub resekcję (biopsje gruboigłowe/końcowe nie są dozwolone) w celu zapewnienia standardowej opieki, na pewnym etapie początkowego lub nawrotowego leczenia pMST.

Uwaga: Operację pobrania tkanki można przeprowadzić w dowolnym momencie terapii początkowej, w tym operacji poprzedzających leczenie, lub po terapii neoadjuwantowej, w tym chemioterapii, immunoterapii i radioterapii.

• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą umieć zrozumieć i chcieć podpisać pisemną świadomą zgodę lub dokument zgody.

Część druga: Faza I badania klinicznego

• W momencie rejestracji dzieci w wieku ≥1 roku życia. Nie ma górnej granicy wieku, o ile pacjent spełniał kryteria wiekowe w momencie włączenia do Części Pierwszej.
• Waga ≥ 5 kg w momencie zapisania się do Części Drugiej.
• Pisemna świadoma zgoda pacjenta/rodziny (odrębna od Części Pierwszej).
• Potwierdzenie zadowalającej dostępności produktów komórkowych TIL.
• Wynik Karnofsky'ego/Lansky'ego (w zależności od wieku) ≥60%.

• Musi spełniać jedno z następujących kryteriów stanu chorobowego:

  1. Choroba nawracająca/oporna na leczenie: Pacjenci z rozpoznaniem histologicznym pMST wysokiego ryzyka zgodnie z definicją w Części 1 włączenia, którzy mają nawracającą/oporną na leczenie chorobę miejscową lub z przerzutami, którą można zmierzyć lub ocenić metodą RECIST 1.1 51

     LUB:

  2. Terapia uzupełniająca w przypadku nowotworów o złym rokowaniu: pacjenci kwalifikujący się do pobrania TIL zgodnie z Częścią 1, uznani przez badacza prowadzącego za mających <30% szans na długotrwałe wyleczenie, którzy zakończyli leczenie podstawowe i mają status choroby stabilnej lub lepsze i które osiągnęły odpowiedni okres wymywania. U tych pacjentów NIE jest wymagana choroba mierzalna lub możliwa do oceny zgodnie z RECIST 1.1.

• Wymagania dotyczące funkcji narządów:

  1. Odpowiednia czynność hematologiczna, zdefiniowana jako: bezwzględna liczba neutrofilów większa lub równa 1000/mm3, trwająca dłużej niż 7 dni w przypadku krótko działających szpikowych czynników wzrostu i co najmniej 14 dni w przypadku długo działających szpikowych czynników wzrostu, liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm3 bez transfuzji w ciągu 7 dni i bez płytek wzrostu przez co najmniej 14 dni oraz hemoglobina większa lub równa 8,0 g/dl bez transfuzji w ciągu 14 dni.
  2. Czynność wątroby, definiowana jako stężenie aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej w surowicy mniejsze niż 5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w instytucji oraz stężenie bilirubiny całkowitej <2,0 mg/dl.

  3. Prawidłowa czynność nerek, definiowana jako klirens kreatyniny lub współczynnik filtracji kłębuszkowej radioizotopów ≥ 70 ml/min/1,73 m2 LUB odpowiednią kreatyninę w surowicy w zależności od wieku/płci (patrz tabela poniżej).

     Wiek Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL) Mężczyzna Kobieta 1 do < 2 lat 0,6 0,6 2 do < 6 lat 0,8 0,8 6 do < 10 lat 1,0 1,0 10 do < 13 lat 1,2 1,2 13 do < 16 lat 1,5 1,4

     ≥ 16 lat 1,7 1,4

  4. Prawidłowa czynność serca definiowana jako Prawidłowa czynność serca definiowana jako frakcja skracająca ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym lub frakcja wyrzutowa > 50% w badaniu echokardiograficznym lub angiogramie radionuklidowym.
  5. Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako natężona objętość wydechowa (FEV1), natężona pojemność życiowa (FVC), DLCO (pojemność dyfuzyjna) > 50% wartości przewidywanej (skorygowanej o hemoglobinę); jeśli nie można wykonać badań czynności płuc, wówczas nasycenie O2 > 92% w powietrzu pokojowym.

• Odpowiedni przedział czasowy od wcześniejszej terapii:

  1. Pacjenci musieli całkowicie wyzdrowieć po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych chemioterapii przeciwnowotworowej.
  2. Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszej nitrozomocznika).
  3. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Pegfilgrastym) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten należy przedłużyć poza okres, w którym znane są zdarzenia niepożądane. Długość tej przerwy należy omówić z przewodniczącym badania.
  4. Biologiczny (przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten należy przedłużyć poza okres, w którym znane są zdarzenia niepożądane. Długość tej przerwy należy omówić z przewodniczącym badania.
  5. Terapia komórkowa: muszą upłynąć ≥ 42 dni od ostatniej dawki dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane komórki T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.)
  6. Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): od ostatniej dawki interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu) musi upłynąć ≥ 21 dni.
  7. Przeciwciała: od wlewu ostatniej dawki przeciwciał musi upłynąć ≥ 21 dni, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi powrócić do stopnia ≤ 1.
  8. Radioterapia: Co najmniej 28 dni po miejscowej paliatywnej XRT (mały port); od leczenia dawkami terapeutycznymi 131I-MIBG musi upłynąć 6 tygodni; W przypadku innego znacznego napromieniania szpiku kostnego muszą upłynąć co najmniej 42 dni.
  9. Wlew komórek macierzystych bez napromieniania całego ciała: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi i muszą upłynąć co najmniej 84 dni od przeszczepu i 42 dni w przypadku autologicznego wlewu komórek macierzystych po terapii metajodobenzyloguanidyną 131jodem (MIBG).
  10. Badane czynniki niewymienione gdzie indziej: Od przyjęcia ostatniej dawki któregokolwiek z czynników niewymienionych powyżej musi upłynąć ≥30 dni. W przypadku środków o niepewnym okresie wymywania lub w przypadku jakichkolwiek pytań lub niepewności należy powiadomić kierownika badania.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

CZĘŚĆ PIERWSZA: Nie ma kryteriów wykluczających

CZĘŚĆ DRUGA:

• Pacjenci z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi wymagającymi dożylnego podawania antybiotyków
• Wykluczeni są pacjenci, u których wynik testu na obecność wirusa HIV, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciała I lub II ludzkiego wirusa białaczki T-komórkowej i chłoniaka (HTLV) lub przeciwciała szybkiego odzyskiwania osocza (RPR) i fluorescencyjnego przeciwciała krętkowego (FTA) jest dodatni. Pacjenci z przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C muszą mieć ujemne (niewykrywalne) miano wirusa za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Aktywni seksualnie pacjenci w wieku rozrodczym kwalifikują się, jeśli wyrazili zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji od chwili wyrażenia świadomej zgody przez cały okres leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia objętego protokołem. Definicja skutecznej metody antykoncepcji będzie zależeć od uznania badacza instytucjonalnego.
• Wykluczeni są pacjenci wymagający przewlekłego stosowania steroidów o działaniu immunosupresyjnym. Do czasu włączenia do badania należy przerwać stosowanie wszelkich ponadfizjologicznych dawek steroidów.
• Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi stosowania leków immunosupresyjnych.
• Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, obecnie lub w przeszłości.
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu narządu litego.
• Niemożność zrozumienia i wyrażenia świadomej zgody.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie terapie przeciwnowotworowe lub terapie eksperymentalne.