儿童高危实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞治疗

纳入标准

第一部分（前瞻性生物样本库研究）：

• 患者入组第一部分时年龄必须≥1 岁至≤21 岁。

• 初始治疗患者：组织学诊断为高危儿科恶性实体瘤（pMST）的患者，定义为中枢神经系统以外的儿科恶性实体瘤，新诊断或正在接受初始治疗，预计 5 年无事件生存率 (EFS) <60%。 示例包括：

  • 高危神经母细胞瘤
  • 转移性尤文肉瘤
  • 转移性骨肉瘤
  • 肝母细胞瘤已转移或不适合完全切除
  • 促纤维增生性小圆细胞瘤
  • 转移性横纹肌肉瘤
  • 转移性非横纹肌肉瘤软组织肉瘤 (NRSTS)
  • 转移性弥漫性间变性肾母细胞瘤
  • 肾或肝恶性横纹肌瘤
  • 纵隔混合生殖细胞肿瘤

  • 在招募机构的多学科肿瘤委员会评估和记录预后后，其他肿瘤可能被认为符合资格。

    • 注意：在建立组织学诊断之前，有时研究者会高度怀疑患者因接受外科手术（初始活检、前期切除等）而出现上述诊断之一。 如果是这种情况，研究者可以选择在组织诊断之前招募患者。 应记录他们对合格诊断的怀疑。 如果诊断得到证实，患者可以继续研究。 如果诊断未得到证实，患者将被视为筛查失败并从研究中剔除。
• 复发/难治/复发患者：患者必须有 pMST 的组织学诊断（可能包括第 1 部分中确定的诊断之外的诊断），且患者在达到缓解后复发或在完成所有计划的初始治疗后进展。
• 出于标准护理目的，患者必须在 pMST 初始或复发治疗的某个时刻计划进行开放式手术活检或切除（不允许进行空心针/最终针活检）。

注意：组织获取手术可能在初始治疗期间的任何时间进行，包括前期手术或新辅助治疗（包括化疗、免疫治疗和放疗）之后。

• 所有患者和/或其父母或法定监护人必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书或同意文件。

第二部分：I期临床试验

• 入学时年龄≥1岁。 没有年龄上限，只要患者在第一部分入组时符合年龄标准即可。
• 报名参加第二部分时体重 ≥ 5 公斤。
• 患者/家属的书面知情同意书（与第一部分分开）。
• 确认令人满意的 TIL 蜂窝产品可用性。
• Karnofsky/Lansky（视年龄而定）评分≥60%。

• 必须符合以下疾病状态标准之一：

  1. 复发/难治性疾病：组织学诊断为第 1 部分纳入定义的高风险 pMST 的患者，患有可通过 RECIST 1.1 测量或评估的复发/难治性局部或转移性疾病 51

     或者：

  2. 预后不良肿瘤的辅助治疗：根据第 1 部分有资格进行 TIL 收集的患者，治疗研究者认为长期治愈的机会 <30%，且已达到主要治疗结束且疾病状态为疾病稳定或更好并且已经达到适当的冲洗期。 这些患者不需要根据 RECIST 1.1 可测量或可评估的疾病。

• 器官功能要求：

  1. 足够的血液学功能，定义为：绝对中性粒细胞计数大于或等于 1000/mm3，使用短效骨髓生长因子超过 7 天，使用长效骨髓生长因子至少 14 天，血小板计数大于或等于7 天内未输血且至少 14 天内未输血且血红蛋白大于或等于 8.0 g/dL 且 14 天内血红蛋白大于或等于 8.0 g/dL。
  2. 肝功能，定义为血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶低于正常上限的 5 倍，且总胆红素<2.0 mg/dL。

  3. 肾功能充足，定义为肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率≥ 70 mL/min/1.73 m2 或根据年龄/性别适当的血清肌酐（见下表）。

     年龄 最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 女性 1 至 < 2 岁 0.6 0.6 2 至 < 6 岁 0.8 0.8 6 至 < 10 岁 1.0 1.0 10 至 < 13 岁 1.2 1.2 13 至 < 16 岁 1.5 1.4

     ≥16岁 1.7 1.4

  4. 足够的心功能定义为 足够的心功能定义为超声心动图的缩短分数≥ 27%，或超声心动图或放射性核素血管造影的射血分数> 50%。
  5. 足够的肺功能定义为用力呼气量 (FEV1)、用力肺活量 (FVC)、DLCO（弥散能力）> 预测值的 50%（针对血红蛋白进行校正）；如果无法进行肺功能测试，则室内空气中的 O2 饱和度 > 92%。

• 先前治疗的适当时间范围：

  1. 受试者必须已从所有先前抗癌化疗的急性毒性作用中完全恢复。
  2. 骨髓抑制化疗：最后一次骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果先前使用亚硝基脲则为 42 天）。
  3. 造血生长因子：最后一次服用长效生长因子（例如，长效生长因子）后至少 14 天。 Pegfilgrastim）或短效生长因子 7 天。 对于已知不良事件发生超过给药后 7 天的药物，该期限必须延长至已知不良事件发生的时间之后。 该间隔的持续时间必须与研究主席讨论。
  4. 生物制剂（抗肿瘤剂）：最后一次服用生物制剂后至少 7 天。 对于已知不良事件发生超过给药后 7 天的药物，该期限必须延长至已知不良事件发生的时间之后。 该间隔的持续时间必须与研究主席讨论。
  5. 细胞疗法：任何类型细胞疗法的最后一剂（例如， 修饰T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等）
  6. 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：距最后一剂白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）必须已过去 ≥ 21 天。
  7. 抗体：自最后一剂抗体输注起必须已过去≥21天，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复至≤1级。
  8. 放射治疗：局部姑息性XRT（小端口）后至少28天；自使用治疗剂量的 131I-MIBG 治疗后必须已过去 6 周；如果进行其他大量骨髓辐射，则必须已经过去至少 42 天。
  9. 无全身照射的干细胞输注：没有证据表明存在活动性移植物抗宿主病，并且移植后必须经过至少 84 天，自体干细胞输注在 131 碘间碘苄基胍 (MIBG) 治疗后必须经过 42 天。
  10. 未另行指定的研究药物：自上次服用上述未指定的任何药物以来，必须已经过去 ≥30 天。 对于洗脱期不确定的药物或有任何问题或不确定性，应通知研究 PI。

排除标准：

第一部分：没有排除标准

第二部分：

• 需要静脉注射抗生素的活动性全身感染患者
• HIV 滴度、乙型肝炎表面抗原、人 T 细胞白血病淋巴瘤病毒 (HTLV) I 或 II 抗体或快速血浆恢复 (RPR) 和荧光密螺旋体抗体 (FTA) 检测呈阳性的患者被排除在外。 具有丙型肝炎抗体的患者的聚合酶链反应 (PCR) 病毒载量必须为阴性（检测不到）。
• 怀孕或哺乳期患者。
• 具有生殖潜力的性活跃患者如果同意从知情同意时起一直到方案治疗完成后 1 个月内使用有效的避孕方法，则符合资格。 有效避孕方法的定义将由机构研究者自行决定。
• 需要长期免疫抑制全身类固醇的患者被排除在外。 任何超生理剂量的类固醇应在入组时停止。
• 患有自身免疫性疾病且需要免疫抑制药物的患者。
• 当前或过去患有中枢神经系统转移的患者。
• 有实体器官移植史的患者。
• 无法理解并给予知情同意。
• 接受伴随抗癌治疗或研究性治疗的患者。