Programm für Rifampicin-resistente Krankheiten mit stratifizierter Medizin gegen Tuberkulose (PRISM-TB)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person zum Zeitpunkt der Einschreibung alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Bestätigte Fluorchinolon-empfindliche Rifampicin-resistente Lungentuberkulose, basierend auf Sputum Xpert MTB/RIF und Xpert MTB/XDR und/oder anderen validierten molekularen Tests und/oder phänotypischen Arzneimittelempfindlichkeitstests.

   A. HINWEIS: Die TB-Diagnose zur Erfüllung dieses Einschlusskriteriums kann von einem Studientestlabor oder von einem externen Labor erfolgen.

2. Alter ≥ 14 Jahre.
3. Eine nachweisbare Adresse oder Wohnort, die für Besuche leicht zugänglich ist, die Bereitschaft, Hausbesuchen und Telefonanrufen zuzustimmen, und die Bereitschaft, das Studienteam über jede Adressänderung während der Behandlungs- und Nachbeobachtungszeit zu informieren.
4. Fähigkeit und Bereitschaft des Einzelnen, eine schriftliche Einverständniserklärung oder eine schriftliche Einwilligung eines Elternteils, Erziehungsberechtigten oder Betreuers abzugeben, und die Zustimmung des minderjährigen Teilnehmers gemäß den Richtlinien der örtlichen Ethikkommission.
5. Dokumentation des negativen HIV-Infektionsstatus innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder Dokumentation zur Bestätigung einer HIV-Infektion jederzeit vor Studienbeginn.
6. Für Personen mit HIV: CD4+-Zellzahl ≥ 100 Zellen/mm3 basierend auf Tests, die innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn durchgeführt wurden.

7. Für Personen mit HIV: Werden derzeit mit einer auf Dolutegravir basierenden antiretroviralen Therapie (ART) behandelt oder planen, in oder vor Studienwoche 8 mit der Behandlung mit einer auf Dolutegravir basierenden ART zu beginnen.

   A. HINWEIS: Die Dosierung von ART und Chemoprophylaxe bei opportunistischen Infektionen sollte den lokalen Pflegestandard auf der Grundlage der WHO oder nationaler Richtlinien widerspiegeln. Die folgenden antiretroviralen Arzneimittel sind aufgrund erheblicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Bedaquilin nicht zugelassen: Efavirenz, Etravirin, alle Proteaseinhibitoren und mit Cobicistat verstärktes Elvitegravir. Das folgende antiretrovirale Arzneimittel ist aufgrund des Risikos einer Myelosuppression bei Linezolid nicht zugelassen: Zidovudin.

8. Für schwangere Personen: Beim Screening Nachweis einer lebensfähigen Einlingsschwangerschaft mit einem geschätzten Gestationsalter bei Aufnahme von ≥ 14 Wochen laut Screening-Ultraschall durch Ultraschall.
9. Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn angefertigt wurde.

Ausschlusskriterien:

Eine Person, die zum Zeitpunkt der Einschreibung oder des Beginns der Studienmedikation eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, wird von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Bekannte Allergie/Empfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der in der Studie behandelten Tuberkulosemedikamente oder deren Formulierung.

2. Einer oder mehrere der folgenden Laborparameter:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1000/mm3.
   2. Hämoglobinspiegel < 8,0 g/dl.
   3. Serum- oder Plasma-Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 3-fache Obergrenze des Normalwerts.
   4. Gesamtbilirubin im Serum oder Plasma ≥ 3-fach der Obergrenze des Normalwerts.
   5. Serum- oder Plasma-Kreatininspiegel ≥ 3-fach der Obergrenze des Normalwerts.
   6. Nachweis von Laborwerten, die einer Toxizität des Grades 4 entsprechen oder dieser entsprechen (d. h. potenziell lebensbedrohlich).
   7. HINWEIS: Personen, bei denen aufgrund von Laboranomalien festgestellt wurde, dass sie nicht teilnahmeberechtigt sind, können innerhalb des Screening-Fensters erneut untersucht werden.
3. QTcF-Intervall ≥ 480 ms innerhalb von 5 Tagen vor Studienbeginn.
4. Ein oder mehrere Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (außer Alter und Geschlecht) oder andere unkorrigierte Risikofaktoren für Torsades de Pointes: Hinweise auf eine ventrikuläre Vorerregung (Wolff-Parkinson-White-Syndrom); elektrokardiographischer Nachweis eines vollständigen Linksschenkelblocks oder Rechtsschenkelblocks oder eines unvollständigen Linksschenkelblocks oder Rechtsschenkelblocks und QRS-Komplexdauer ≥ 120 ms in mindestens einem EKG; aktuelles Herzschrittmacherimplantat; Herzinsuffizienz; Hinweise auf einen Herzblock zweiten oder dritten Grades; Bradykardie, definiert durch eine Sinusfrequenz von weniger als 50 Schlägen pro Minute; persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms; persönliche Vorgeschichte arrhythmischer Herzerkrankungen, mit Ausnahme von Sinusarrhythmien; Persönliche Vorgeschichte von Synkopen (d. h. Herzsynkopen ohne Synkopen aufgrund vasovagaler oder epileptischer Ursachen).

5. Aktuelle periphere Neuropathie Grad 2 oder höher.

   A. HINWEIS: Die Beurteilung der peripheren Neuropathie muss innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn erfolgen.

6. Dokumentation des Karnofsky-Leistungsstatus-Scores < 50, der innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn eingeholt wurde.
7. Bekannte Resistenz gegen Bedaquilin, Pretomanid, Delamanid, Linezolid oder Fluorchinolone.
8. Vorherige Einnahme von Zweitlinien-Anti-TB-Medikamenten für mehr als 14 Tage in den 12 Monaten vor dem Screening-Besuchstermin.
9. Bekannte oder vermutete Tuberkulose des Zentralnervensystems, osteoartikuläre Tuberkulose oder miliäre/disseminierte Tuberkulose in der aktuellen Tuberkuloseepisode.
10. Einnahme von Medikamenten, die mit den Studienmedikamenten kontraindiziert sind, die nicht abgesetzt werden können (mit oder ohne Ersatz) oder eine Auswaschphase von mehr als 2 Wochen erfordern (siehe Abschnitt 9.4).
11. Jeder Zustand (sozialer, medizinischer oder psychologischer Art), der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme unsicher machen oder die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würde.
12. Derzeitige Anmeldungen zu anderen therapeutischen Studien sind nicht förderfähig. A. HINWEIS: Derzeit ist die Aufnahme von Indexfällen in Präventionsstudien von Fall zu Fall zulässig, vorausgesetzt, dass die Präventionsstudie keine therapeutische Intervention umfasst, die das Ansprechen auf die Tuberkulosebehandlung beeinträchtigen könnte.

Alle Personen, die nicht für die PRISM-TB-Studie in Frage kommen, werden entsprechend der örtlichen Routinepraxis behandelt und können sich für andere Studien anmelden.

Kriterien für den Ausschluss nach der Einreise („später Ausschluss“):

Eingeschriebene Personen, bei denen später festgestellt wird, dass sie die folgenden Kriterien erfüllen, werden als „späte Ausschlüsse“ eingestuft und die Studienbehandlung wird abgebrochen:

1. Bedaquilin-, Pretomanid-, Delamanid-, Linezolid- oder Fluorchinolonresistenz bei phänotypischen oder molekularen Arzneimittelempfindlichkeitstests aus Proben, die bis zu 4 Wochen nach der Randomisierung entnommen wurden.