Programa para doenças resistentes à rifampicina com medicamento estratificado para tuberculose (PRISM-TB)

Critério de inclusão:

Um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão no momento da inscrição para participar deste estudo:

1. Tuberculose pulmonar resistente à rifampicina, sensível às fluoroquinolonas, confirmada, com base no escarro Xpert MTB/RIF e Xpert MTB/XDR e/ou outro teste molecular validado e/ou teste fenotípico de suscetibilidade a medicamentos.

   a. NOTA: O diagnóstico de TB para fins de cumprimento deste critério de inclusão pode ser proveniente de um laboratório de testes de estudo ou de um laboratório externo.

2. Idade ≥ 14 anos.
3. Um endereço verificável ou local de residência que seja facilmente acessível para visita, disposição para consentir em visitas domiciliares e telefonemas e disposição para informar a equipe do estudo sobre qualquer mudança de endereço durante o período de tratamento e acompanhamento.
4. Capacidade e disposição do indivíduo para fornecer consentimento informado por escrito ou consentimento por escrito de um dos pais, responsável ou cuidador e consentimento da criança participante de acordo com as orientações do comitê de ética local.
5. Documentação de status negativo de infecção por HIV nos 30 dias anteriores à entrada no estudo ou documentação confirmando a infecção por HIV a qualquer momento antes da entrada no estudo.
6. Para indivíduos com HIV: contagem de células CD4+ ≥ 100 células/mm3 com base em testes realizados 30 dias antes da entrada no estudo.

7. Para indivíduos com HIV: Atualmente em tratamento com terapia antirretroviral (TARV) à base de dolutegravir ou planeja iniciar a TARV à base de dolutegravir na ou antes da semana 8 do estudo.

   a. NOTA: A dosagem de TARV e quimioprofilaxia para infecções oportunistas deve refletir o padrão local de cuidados com base na OMS ou nas diretrizes nacionais. Os seguintes antirretrovirais não são permitidos devido às interações medicamentosas significativas com a bedaquilina: efavirenz, etravirina, todos os inibidores de protease e elvitegravir potenciado por cobicistate. O seguinte antirretroviral não é permitido devido ao risco de mielossupressão com linezolida: zidovudina.

8. Para indivíduos que estão grávidas: na triagem, evidência por ultrassom de uma gravidez única viável com uma idade gestacional estimada no momento da inscrição de ≥ 14 semanas, conforme ultrassonografia de triagem.
9. Radiografia de tórax obtida 14 dias antes do início do estudo.

Critério de exclusão:

Um indivíduo que atenda a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão no momento da inscrição ou início dos medicamentos do estudo será excluído da participação no estudo:

1. Alergia/sensibilidade conhecida, intolerância ou qualquer hipersensibilidade aos componentes dos medicamentos para TB do estudo ou à sua formulação.

2. Um ou mais dos seguintes parâmetros laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1000/mm3.
   2. Nível de hemoglobina < 8,0 g/dL.
   3. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) sérica ou plasmática ≥ 3 vezes o limite superior do normal.
   4. Bilirrubina total sérica ou plasmática ≥ 3 vezes o limite superior do normal.
   5. Nível de creatinina sérica ou plasmática ≥ 3 vezes o limite superior do normal.
   6. Evidência de valores laboratoriais consistentes ou equivalentes à toxicidade de grau 4 (ou seja, potencialmente fatal).
   7. NOTA: Pessoas consideradas não elegíveis devido a anomalias laboratoriais poderão ser reavaliadas dentro da janela de triagem.
3. Intervalo QTcF ≥ 480 ms nos 5 dias anteriores ao início do estudo.
4. Um ou mais factores de risco para prolongamento do intervalo QT (além da idade e do sexo) ou outros factores de risco não corrigidos para torsades de pointes: evidência de pré-excitação ventricular (síndrome de Wolff-Parkinson-White); evidência eletrocardiográfica de bloqueio completo de ramo esquerdo ou bloqueio de ramo direito, ou bloqueio incompleto de ramo esquerdo ou bloqueio de ramo direito e duração do complexo QRS ≥ 120 ms em pelo menos um ECG; implante de marca-passo atual; insuficiência cardíaca congestiva; evidência de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau; bradicardia definida por frequência sinusal inferior a 50 bpm; história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo; história pessoal de doença cardíaca arrítmica, com exceção de arritmia sinusal; história pessoal de síncope (isto é, síncope cardíaca não incluindo síncope devido a causas vasovagais ou epilépticas).

5. Neuropatia periférica atual de grau 2 ou superior.

   a. NOTA: A avaliação da neuropatia periférica deve ser obtida dentro de 7 dias antes da entrada no estudo.

6. Documentação da pontuação de status de desempenho de Karnofsky <50 obtida 14 dias antes do início do estudo.
7. Resistência conhecida à bedaquilina, pretomanida, delamanida, linezolida ou fluoroquinolonas.
8. Uso anterior de qualquer medicamento anti-TB de segunda linha por mais de 14 dias durante os 12 meses anteriores à data da consulta de triagem.
9. TB do sistema nervoso central conhecida ou presumida, TB osteoarticular ou TB miliar/disseminada no episódio atual de TB.
10. Tomar qualquer medicamento que seja contraindicado com os medicamentos do estudo que não possa ser interrompido (com ou sem reposição) ou que exija um período de suspensão superior a 2 semanas (Ver Seção 9.4).
11. Qualquer condição (social, médica ou psicológica) que, na opinião do investigador, tornaria a participação insegura ou interferiria na adesão aos requisitos do estudo.
12. A inscrição atual em outros ensaios terapêuticos não será elegível. a. NOTA: A inscrição actual de casos índice em ensaios de prevenção será permitida caso a caso, desde que o ensaio de prevenção não inclua uma intervenção terapêutica que possa afectar a resposta ao tratamento da TB.

Todas as pessoas que não são elegíveis para o ensaio PRISM-TB serão tratadas de acordo com a prática de rotina local e poderão inscrever-se noutros estudos.

Critérios de Exclusão após Entrada ('Exclusão Tardia'):

Os indivíduos inscritos que forem posteriormente determinados a atender aos seguintes critérios serão classificados como “exclusões tardias” e o tratamento do estudo será descontinuado:

1. Resistência à bedaquilina, pretomanida, delamanida, linezolida ou fluoroquinolona em testes fenotípicos ou moleculares de suscetibilidade a medicamentos de amostras coletadas até 4 semanas após a randomização.