Program leczenia chorób opornych na ryfampicynę z lekiem warstwowym na gruźlicę (PRISM-TB)

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, w momencie rejestracji osoba musi spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Potwierdzona gruźlica płuc oporna na fluorochinolony, oporna na ryfampicynę, na podstawie badania plwociny Xpert MTB/RIF i Xpert MTB/XDR i/lub innego zwalidowanego testu molekularnego i/lub fenotypowego badania wrażliwości na lek.

   A. UWAGA: Diagnozę gruźlicy w celu spełnienia tego kryterium włączenia można przeprowadzić w laboratorium badawczym lub w laboratorium zewnętrznym.

2. Wiek ≥ 14 lat.
3. Możliwy do sprawdzenia adres lub miejsce zamieszkania, które jest łatwo dostępne w przypadku wizyt, chęć wyrażenia zgody na wizyty domowe i rozmowy telefoniczne oraz chęć informowania zespołu badawczego o wszelkich zmianach adresu w trakcie leczenia i okresu obserwacji.
4. Zdolność i chęć danej osoby do przedstawienia pisemnej świadomej zgody lub pisemnej zgody rodzica, opiekuna lub opiekuna oraz zgody dziecka-uczestnika zgodnie z wytycznymi lokalnej komisji etyki.
5. Dokumentacja dotycząca negatywnego statusu zakażenia wirusem HIV w ciągu 30 dni przed przystąpieniem do badania lub dokumentacja potwierdzająca zakażenie wirusem HIV w dowolnym momencie przed przystąpieniem do badania.
6. W przypadku osób zakażonych wirusem HIV: liczba komórek CD4+ ≥ 100 komórek/mm3 na podstawie badań przeprowadzonych w ciągu 30 dni przed przystąpieniem do badania.

7. Osoby zakażone wirusem HIV: obecnie leczone terapią przeciwretrowirusową opartą na dolutegrawiru (ART) lub planują rozpocząć ART opartą na dolutegrawiru w 8. tygodniu badania lub wcześniej.

   A. UWAGA: Dawkowanie ART i chemioprofilaktyka zakażeń oportunistycznych powinny odzwierciedlać lokalne standardy opieki oparte na WHO lub wytycznych krajowych. Następujące leki przeciwretrowirusowe są niedozwolone ze względu na znaczące interakcje lekowe z bedakiliną: efawirenz, etrawiryna, wszystkie inhibitory proteaz i elwitegrawir wzmocniony kobicystatem. Ze względu na ryzyko mielosupresji podczas stosowania linezolidu nie wolno stosować następujących leków przeciwretrowirusowych: zydowudyna.

8. W przypadku kobiet w ciąży: podczas badania przesiewowego potwierdzono w badaniu ultrasonograficznym realną ciążę pojedynczą, przy szacowanym wieku ciążowym w chwili włączenia do badania wynoszącym ≥ 14 tygodni, zgodnie z badaniem ultrasonograficznym przesiewowym.
9. Zdjęcie RTG klatki piersiowej wykonane w ciągu 14 dni przed przystąpieniem do badania.

Kryteria wyłączenia:

Osoba spełniająca którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia w momencie włączenia do badania lub rozpoczęcia podawania badanych leków zostanie wykluczona z udziału w badaniu:

1. Znana alergia/wrażliwość, nietolerancja lub jakakolwiek nadwrażliwość na składniki badanych leków przeciwgruźliczych lub ich formułę.

2. Jeden lub więcej z następujących parametrów laboratoryjnych:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1000/mm3.
   2. Poziom hemoglobiny < 8,0 g/dl.
   3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy lub osoczu ≥ 3-krotność górnej granicy normy.
   4. Całkowita bilirubina w surowicy lub osoczu ≥ 3-krotność górnej granicy normy.
   5. Poziom kreatyniny w surowicy lub osoczu ≥ 3-krotność górnej granicy normy.
   6. Dowody wyników badań laboratoryjnych zgodne lub równoważne toksyczności stopnia 4 (tj. potencjalnie zagrażające życiu).
   7. UWAGA: Osoby uznane za niekwalifikujące się ze względu na nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych mogą zostać poddane ponownej ocenie w ramach okna przesiewowego.
3. Odstęp QTcF ≥ 480 ms w ciągu 5 dni przed włączeniem do badania.
4. Jeden lub więcej czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (oprócz wieku i płci) lub inne nieskorygowane czynniki ryzyka wystąpienia torsades de pointes: cechy preekscytacji komór (zespół Wolffa-Parkinsona-White'a); elektrokardiograficzne dowody całkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa lub bloku prawej odnogi pęczka Hisa albo niepełnego bloku lewej odnogi pęczka Hisa lub bloku prawej odnogi pęczka Hisa i czasu trwania zespołu QRS ≥ 120 ms w co najmniej jednym EKG; aktualny implant rozrusznika serca; zastoinowa niewydolność serca; dowody na blok serca drugiego lub trzeciego stopnia; bradykardia definiowana jako częstość zatokowa mniejsza niż 50 uderzeń na minutę; osobista lub rodzinna historia zespołu długiego QT; osobista historia arytmii serca, z wyjątkiem arytmii zatokowej; omdlenia w wywiadzie (tj. omdlenia sercowe, z wyłączeniem omdleń spowodowanych przyczynami wazowagalnymi lub padaczkowymi).

5. Obecna neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego.

   A. UWAGA: Ocenę neuropatii obwodowej należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed przystąpieniem do badania.

6. Dokumentacja wyniku Karnofsky’ego < 50 uzyskana w ciągu 14 dni przed przystąpieniem do badania.
7. Znana oporność na bedakilinę, pretomanid, delamanid, linezolid lub fluorochinolony.
8. Wcześniejsze stosowanie jakichkolwiek leków przeciwgruźliczych drugiego rzutu przez ponad 14 dni w ciągu 12 miesięcy poprzedzających datę wizyty przesiewowej.
9. Rozpoznana lub przypuszczalna gruźlica ośrodkowego układu nerwowego, gruźlica kostno-stawowa lub gruźlica prosówkowa/rozsiana w bieżącym epizodzie gruźlicy.
10. Przyjmowanie jakichkolwiek leków, które są przeciwwskazane w połączeniu z badanymi lekami, których nie można przerwać (ze zmianą leku lub bez) lub które wymagają okresu wypłukania dłuższego niż 2 tygodnie (patrz punkt 9.4).
11. Każdy stan (społeczny, medyczny lub psychologiczny), który w opinii badacza może sprawić, że udział w badaniu będzie niebezpieczny lub przeszkodzi w przestrzeganiu wymogów badania.
12. Bieżące uczestnictwo w innych badaniach terapeutycznych nie będzie się kwalifikować. A. UWAGA: Obecne włączanie przypadków indeksowych do badań profilaktycznych będzie dozwolone w każdym przypadku indywidualnie, pod warunkiem, że badanie profilaktyczne nie obejmuje interwencji terapeutycznej, która mogłaby wpłynąć na odpowiedź na leczenie gruźlicy.

Wszystkie osoby, które nie kwalifikują się do badania PRISM-TB, będą leczone zgodnie z lokalną rutynową praktyką i mogą zostać włączone do innych badań.

Kryteria wykluczenia po wjeździe („późne wykluczenie”):

Włączone osoby, które następnie zostaną uznane za spełniające następujące kryteria, zostaną sklasyfikowane jako „późne wykluczenia”, a leczenie objęte badaniem zostanie przerwane:

1. Oporność na bedakilinę, pretomanid, delamanid, linezolid lub fluorochinolon w fenotypowych lub molekularnych testach wrażliwości na leki z próbek pobranych do 4 tygodni po randomizacji.