Programma per la malattia resistente alla rifampicina con medicina stratificata per la tubercolosi (PRISM-TB)

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione al momento dell'iscrizione:

1. Tubercolosi polmonare resistente alla rifampicina sensibile ai fluorochinoloni, sulla base di Xpert MTB/RIF e Xpert MTB/XDR nell'espettorato e/o altri test molecolari validati e/o test di sensibilità fenotipica al farmaco.

   UN. NOTA: la diagnosi di tubercolosi allo scopo di soddisfare questo criterio di inclusione può provenire da un laboratorio di analisi dello studio o da un laboratorio esterno.

2. Età ≥ 14 anni.
3. Un indirizzo verificabile o un luogo di residenza facilmente accessibile per le visite, disponibilità ad acconsentire a visite a domicilio e telefonate e disponibilità a informare il team di studio di qualsiasi cambiamento di indirizzo durante il trattamento e il periodo di follow-up.
4. Capacità e volontà dell'individuo di fornire il consenso informato scritto o il consenso scritto di un genitore, tutore o tutore e il consenso del bambino partecipante secondo le linee guida del comitato etico locale.
5. Documentazione dello stato di infezione da HIV negativo entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o documentazione che confermi l'infezione da HIV in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio.
6. Per individui con HIV: conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule/mm3 sulla base dei test eseguiti entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.

7. Per soggetti affetti da HIV: attualmente in trattamento con terapia antiretrovirale (ART) a base di dolutegravir o intenzione di iniziare una ART a base di dolutegravir entro la settimana 8 di studio.

   UN. NOTA: il dosaggio dell'ART e della chemioprofilassi per le infezioni opportunistiche dovrebbe riflettere lo standard di cura locale basato sull'OMS o sulle linee guida nazionali. I seguenti antiretrovirali non sono consentiti date le significative interazioni farmacologiche con bedaquilina: efavirenz, etravirina, tutti gli inibitori della proteasi ed elvitegravir potenziato con cobicistat. Il seguente antiretrovirale non è consentito a causa del rischio di mielosoppressione con linezolid: zidovudina.

8. Per le persone in gravidanza: allo screening, evidenza mediante ecografia di una gravidanza singola vitale con un'età gestazionale stimata al momento dell'arruolamento di ≥ 14 settimane come da ecografia di screening.
9. Radiografia del torace ottenuta entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri di esclusione al momento dell'arruolamento o dell'inizio dei farmaci in studio sarà escluso dalla partecipazione allo studio:

1. Allergia/sensibilità nota, intolleranza o qualsiasi ipersensibilità ai componenti dei farmaci per la tubercolosi in studio o alla loro formulazione.

2. Uno o più dei seguenti parametri di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/mm3.
   2. Livello di emoglobina < 8,0 g/dl.
   3. Alanina aminotransferasi sierica o plasmatica (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore della norma.
   4. Bilirubina totale sierica o plasmatica ≥ 3 volte il limite superiore della norma.
   5. Livello di creatinina sierica o plasmatica ≥ 3 volte il limite superiore della norma.
   6. Prova di valori di laboratorio coerenti o equivalenti alla tossicità di grado 4 (cioè potenzialmente pericolosa per la vita).
   7. NOTA: le persone ritenute non idonee a causa di anomalie di laboratorio possono essere rivalutate entro la finestra di screening.
3. Intervallo QTcF ≥ 480 ms entro 5 giorni prima dell'ingresso nello studio.
4. Uno o più fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT (a parte età e sesso) o altri fattori di rischio non corretti per torsioni di punta: evidenza di preeccitazione ventricolare (sindrome di Wolff-Parkinson-White); evidenza elettrocardiografica di blocco di branca sinistro completo o blocco di branca destro, o blocco di branca sinistro incompleto o blocco di branca destro e durata del complesso QRS ≥ 120 ms su almeno un ECG; attuale impianto di pacemaker; insufficienza cardiaca congestizia; evidenza di blocco cardiaco di secondo o terzo grado; bradicardia definita da frequenza sinusale inferiore a 50 bpm; storia personale o familiare di sindrome del QT lungo; storia personale di malattia cardiaca aritmica, ad eccezione dell'aritmia sinusale; storia personale di sincope (vale a dire, sincope cardiaca esclusa la sincope dovuta a cause vasovagali o epilettiche).

5. Attuale neuropatia periferica di grado 2 o superiore.

   UN. NOTA: la valutazione della neuropatia periferica deve essere ottenuta entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.

6. Documentazione del punteggio Karnofsky Performance Status < 50 ottenuta entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.
7. Resistenza nota a bedaquilina, pretomanid, delamanid, linezolid o fluorochinoloni.
8. Precedente utilizzo di farmaci antitubercolari di seconda linea per più di 14 giorni durante i 12 mesi precedenti la data della visita di screening.
9. TBC nota o presunta del sistema nervoso centrale, tubercolosi osteoarticolare o tubercolosi miliare/disseminata nell'attuale episodio di tubercolosi.
10. Assunzione di qualsiasi farmaco controindicato con i medicinali in studio che non possono essere interrotti (con o senza sostituzione) o che richiedono un periodo di sospensione superiore a 2 settimane (vedere Sezione 9.4).
11. Qualsiasi condizione (sociale, medica o psicologica) che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe la partecipazione pericolosa o interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.
12. L'attuale iscrizione ad altri studi terapeutici non sarà ammissibile. UN. NOTA: l'attuale arruolamento di casi indice negli studi di prevenzione sarà consentito caso per caso, a condizione che lo studio di prevenzione non includa un intervento terapeutico che potrebbe influenzare la risposta al trattamento della tubercolosi.

Tutte le persone che non sono idonee allo studio PRISM-TB saranno gestite secondo la pratica di routine locale e potranno arruolarsi in altri studi.

Criteri di esclusione dopo l'ingresso ("esclusione tardiva"):

Gli individui iscritti che successivamente verranno determinati a soddisfare i seguenti criteri saranno classificati come "esclusioni tardive" e il trattamento in studio verrà interrotto:

1. Resistenza a bedaquilina, pretomanid, delamanid, linezolid o fluorochinoloni mediante test di sensibilità fenotipica o molecolare al farmaco da campioni raccolti fino a 4 settimane dopo la randomizzazione.