Programa para enfermedades resistentes a la rifampicina con medicina estratificada para la tuberculosis (PRISM-TB)

Criterios de inclusión:

Una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión al momento de la inscripción para poder participar en este estudio:

1. Tuberculosis pulmonar resistente a la rifampicina, sensible a las fluoroquinolonas, confirmada, según el esputo Xpert MTB/RIF y Xpert MTB/XDR, y/u otra prueba molecular validada y/o pruebas fenotípicas de susceptibilidad a fármacos.

   a. NOTA: El diagnóstico de tuberculosis para cumplir con este criterio de inclusión puede realizarse en un laboratorio de pruebas del estudio o en un laboratorio externo.

2. Edad ≥ 14 años.
3. Una dirección verificable o lugar de residencia que sea fácilmente accesible para visitas, voluntad de dar consentimiento para visitas domiciliarias y llamadas telefónicas, y voluntad de informar al equipo del estudio sobre cualquier cambio de dirección durante el período de tratamiento y seguimiento.
4. Capacidad y voluntad del individuo para proporcionar consentimiento informado por escrito o consentimiento por escrito de un padre, tutor o cuidador y consentimiento del niño participante según las pautas del comité de ética local.
5. Documentación de estado negativo de infección por VIH dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o documentación que confirme la infección por VIH en cualquier momento antes del ingreso al estudio.
6. Para personas con VIH: recuento de células CD4+ ≥ 100 células/mm3 según las pruebas realizadas dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.

7. Para personas con VIH: Actualmente están en tratamiento con terapia antirretroviral (TAR) basada en dolutegravir, o planean iniciar una TAR basada en dolutegravir en la semana 8 del estudio o antes.

   a. NOTA: La dosificación del TAR y la quimioprofilaxis para infecciones oportunistas debe reflejar el estándar de atención local basado en las pautas nacionales o de la OMS. Los siguientes antirretrovirales no están permitidos dadas las interacciones farmacológicas significativas con bedaquilina: efavirenz, etravirina, todos los inhibidores de la proteasa y elvitegravir potenciado con cobicistat. El siguiente antirretroviral no está permitido dado el riesgo de mielosupresión con linezolid: zidovudina.

8. Para personas que están embarazadas: en el momento de la selección, evidencia mediante ecografía de un embarazo único viable con una edad gestacional estimada en el momento de la inscripción de ≥ 14 semanas según la ecografía de selección.
9. Radiografía de tórax obtenida dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.

Criterio de exclusión:

Una persona que cumpla cualquiera de los siguientes criterios de exclusión en el momento de la inscripción o el inicio de los medicamentos del estudio será excluida de la participación en el estudio:

1. Alergia/sensibilidad conocida, intolerancia o cualquier hipersensibilidad a los componentes de los medicamentos contra la tuberculosis del estudio o su formulación.

2. Uno o más de los siguientes parámetros de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1000/mm3.
   2. Nivel de hemoglobina < 8,0 g/dL.
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) sérica o plasmática ≥ 3 veces el límite superior de lo normal.
   4. Bilirrubina total sérica o plasmática ≥ 3 veces el límite superior normal.
   5. Nivel de creatinina sérica o plasmática ≥ 3 veces el límite superior normal.
   6. Evidencia de valores de laboratorio consistentes o equivalentes a toxicidad de grado 4 (es decir, potencialmente mortales).
   7. NOTA: Las personas que no sean elegibles debido a anomalías de laboratorio pueden ser reevaluadas dentro del período de evaluación.
3. Intervalo QTcF ≥ 480 ms dentro de los 5 días anteriores al ingreso al estudio.
4. Uno o más factores de riesgo de prolongación del QT (aparte de la edad y el sexo) u otros factores de riesgo no corregidos de torsades de pointes: evidencia de preexcitación ventricular (síndrome de Wolff-Parkinson-White); evidencia electrocardiográfica de bloqueo completo de rama izquierda o bloqueo de rama derecha, o bloqueo incompleto de rama izquierda o bloqueo de rama derecha y duración del complejo QRS ≥ 120 ms en al menos un ECG; implante de marcapasos actual; insuficiencia cardíaca congestiva; evidencia de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado; bradicardia definida por una frecuencia sinusal inferior a 50 lpm; antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo; antecedentes personales de enfermedad cardíaca arrítmica, con excepción de arritmia sinusal; antecedentes personales de síncope (es decir, síncope cardíaco sin incluir el síncope debido a causas vasovagales o epilépticas).

5. Neuropatía periférica actual de grado 2 o superior.

   a. NOTA: La evaluación de la neuropatía periférica debe obtenerse dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio.

6. Documentación de la puntuación del estado funcional de Karnofsky <50 obtenida dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.
7. Resistencia conocida a bedaquilina, pretomanid, delamanid, linezolid o fluoroquinolonas.
8. Uso previo de cualquier medicamento antituberculoso de segunda línea durante más de 14 días durante los 12 meses anteriores a la fecha de la visita de selección.
9. Tuberculosis del sistema nervioso central conocida o presunta, tuberculosis osteoarticular o tuberculosis miliar/diseminada en el episodio de tuberculosis actual.
10. Tomar cualquier medicamento que esté contraindicado con medicamentos del estudio que no se puedan suspender (con o sin reemplazo) o que requieran un período de lavado superior a 2 semanas (consulte la Sección 9.4).
11. Cualquier condición (social, médica o psicológica) que, en opinión del investigador, haría que la participación fuera insegura o interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. La inscripción actual en otros ensayos terapéuticos no será elegible. a. NOTA: La inscripción actual de casos índice en ensayos de prevención se permitirá caso por caso, siempre que el ensayo de prevención no incluya una intervención terapéutica que pueda afectar la respuesta al tratamiento de la tuberculosis.

Todas las personas que no sean elegibles para el ensayo PRISM-TB serán tratadas de acuerdo con la práctica habitual local y podrán inscribirse en otros estudios.

Criterios de exclusión después de la entrada ("Exclusión tardía"):

Las personas inscritas que posteriormente se determine que cumplen con los siguientes criterios se clasificarán como "exclusiones tardías" y se suspenderá el tratamiento del estudio:

1. Resistencia a bedaquilina, pretomanida, delamanida, linezolid o fluoroquinolona en pruebas de susceptibilidad a fármacos fenotípicas o moleculares de muestras recolectadas hasta 4 semanas después de la aleatorización.