CBX-12 zur Behandlung von metastasiertem, chemotherapierefraktärem mikrosatellitenstabilem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes kolorektales Karzinom (mCRC) haben, das mikrosatellitenstabil (MSS) ist oder sich auf der Grundlage lokaler Tests, die in einem CLIA-Labor (Clinical Laboratory Improvement Act) durchgeführt wurden, über die Fähigkeit zur Mismatch-Reparatur verfügt
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder als >= 10 mm (>= 1 cm) durch CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung
• Potenzielle Studienteilnehmer sollten sich vor der Einschreibung von klinisch bedeutsamen unerwünschten Ereignissen ihrer letzten Therapie/Intervention erholt haben
• Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe zum Zeitpunkt der Patientenrekrutierung für molekulare Profilierungsstudien

• Bei den Patienten müssen Fortschritte bei mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien aufgetreten sein oder diese nicht vertragen worden sein:

  • Bei der Behandlung mit Standardtherapien, einschließlich Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil oder Capecitabin), Oxaliplatin, Irinotecan und VEGF-Hemmer (Bevacizumab oder Biosimilar), sind Fortschritte aufgetreten oder Sie haben diese nicht vertragen.
  • Wenn es sich um eine linksseitige primäre Erkrankung und einen RAS/RAF-Wildtyp handelt, dann ist die Erkrankung unter Behandlung mit dem EGFR-Inhibitor (Cetuximab oder Panitumumab) fortgeschritten oder hat eine Unverträglichkeit gegenüber diesem.
  • Wenn eine BRAF-V600-Mutation vorliegt, dann ist die Erkrankung unter der Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor (Encorafenib) fortgeschritten oder er verträgt ihn nicht.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von CBX-12 bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mcL
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Brenztraubensäure-Transaminase [SGPT]) =< 3 × institutionelle ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institutionelle ULN ODER
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie mindestens 4 Wochen lang keine Anzeichen einer Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealen Erkrankungen kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und im ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse II oder besser angehören
• Die Patienten sind bereit und in der Lage, sich vor und während der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen (nur Stufe 1).
• Die Auswirkungen von CBX-12 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Topoisomerase-1-Hemmer bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen und 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der CBX-12-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer eine Einverständniserklärung unterzeichnen und erteilen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie CBX-12 zurückzuführen sind
• Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Medikamenten, bei denen Wechselwirkungen mit CBX-12 zu erwarten sind, einschließlich starker Induktoren und starker Inhibitoren von CYP3A4/1A2-Isoenzymen oder empfindlichen Substraten von CYP3A4/2B6, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 und MATE-2k
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die die Teilnahme an diesem Protokoll unverhältnismäßig gefährlich machen würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da CBX-12 ein Topoisomerase-1-Hemmer mit potenziell teratogenen oder abtreibenden Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit CBX-12 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter während der Behandlung mit CBX-12 und für mindestens 4 Monate nach der letzten CBX-Dosis stillt -12. Männliche Patienten, die mit CBX-12 behandelt werden, sollten während und bis zu 4 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und vermeiden, ein Kind zu zeugen