CBX-12 voor de behandeling van gemetastaseerde chemotherapie-refractaire microsatelliet stabiele colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) hebben die microsatellietstabiel (MSS) is of bekwaam is in het herstellen van mismatches, gebaseerd op lokale tests uitgevoerd in een Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-laboratorium
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) op röntgenfoto van de borst of als >= 10 mm (>= 1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat op basis van klinisch onderzoek
• Potentiële deelnemers aan het onderzoek moeten vóór deelname aan het onderzoek hersteld zijn van klinisch significante bijwerkingen van hun meest recente therapie/interventie
• Beschikbaarheid van archieftumorweefsel op het moment dat patiënten worden ingeschreven voor moleculaire profileringsstudies

• Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt op of intolerant zijn geweest voor ten minste twee eerdere therapieën:

  • Vooruitgang hebben geboekt op of intolerant zijn voor standaardtherapieën, waaronder een fluoropyrimidine (5-fluorouracil of capecitabine), oxaliplatine, irinotecan en VEGF-remmer (bevacizumab of biosimilar).
  • Als het linkszijdige primaire en RAS/RAF-wildtype is, dan is er sprake van progressie op of intolerantie voor een EGFR-remmer (cetuximab of panitumumab).
  • Als u een BRAF V600-mutatie heeft, dan is er sprake van progressie of bent u intolerant voor een BRAF-remmer (encorafenib).
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van CBX-12 bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcL
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanine-aminotransferase (ALT) (serum glutamine-pyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 × institutionele ULN
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN OR
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Patiënten die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie gedurende ten minste 4 weken geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelende arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk ook niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan aan de hand van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten patiënten klasse II of beter zijn
• Patiënten zijn bereid en in staat om biopsieën vóór en tijdens de behandeling te ondergaan (alleen fase 1)
• De effecten van CBX-12 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat topoisomerase 1-remmers teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van de deelname aan het onderzoek. en 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van CBX-12.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers kunnen namens de deelnemers aan de studie ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. die resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als CBX-12
• Patiënten met gelijktijdige toediening van medicatie die naar verwachting geneesmiddelinteracties met CBX-12 veroorzaken, waaronder sterke inductoren en sterke remmers van CYP3A4/1A2-iso-enzymen of gevoelige substraten van CYP3A4/2B6, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 en MATE-2k
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte of enige andere significante aandoening(en) die deelname aan dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat CBX-12 een topo-isomerase 1-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met CBX-12, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder tijdens de behandeling met CBX-12 en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis CBX -12. Mannelijke patiënten die met CBX-12 worden behandeld, moeten effectieve anticonceptie gebruiken en vermijden dat ze een kind verwekken tijdens en tot 4 maanden na de behandeling.