Transkriptomischer Ansatz zur Identifizierung und Priorisierung von Genomvarianten bei neurologischen Entwicklungsstörungen mit Fehlbildungen (ATOMICS)
Drei Millionen Menschen in Frankreich sind von seltenen Krankheiten betroffen. Nach Angaben der französischen Gesundheitsbehörde sind unter den 7.000 verschiedenen Krankheiten, die heute identifiziert werden, neurologische Entwicklungsstörungen die Hauptsymptome, die jedes Jahr bei 35.000 Geburten von Interesse sind. In der Hälfte dieser Fälle sind die Patienten unter 5 Jahre alt und eine molekulare Diagnose ist nur bei 50 % von ihnen verfügbar, was bei 25 % aller Patienten mit einer diagnostischen Irrtumsdauer von mehr als 5 Jahren verbunden ist.
Hochdurchsatz-DNA-Sequenzierungstechnologien sind leistungsstarke Werkzeuge zur Aufklärung neuer ursächlicher Varianten. Obwohl die diagnostische Ausbeute durch DNA-Seq verfeinert wurde, bleiben Dateninterpretation und technologische Grenzen die beiden größten Hindernisse, die noch überwunden werden müssen. Das Fehlen einer molekularen Diagnose allein durch einen genomischen Ansatz unterstreicht die Notwendigkeit, multiomische Ansätze wie die Ribonukleinsäure-Sequenzierung zu integrieren. Diese Sequenzierungsebene ermöglicht neue Erkenntnisse wie den Nachweis einer abweichenden Genexpression, einer monoallelischen Allelexpression oder eines abnormalen alternativen Spleißens. Es ermöglicht auch die Erkennung von Varianten, die allein durch Genomsequenzierung nicht gefunden werden können.
Kürzlich wurde eine Verbesserung der diagnostischen Leistung durch die Kombination der beiden Techniken beschrieben, d. h. Ribonukleinsäure-Sequenzierung und Genomsequenzierung im Zusammenhang mit neuromuskulären Erkrankungen. Es wurden jedoch nur wenige Studien zu neurologischen Entwicklungsstörungen mit Fehlbildungsmerkmalen durchgeführt. Bis Ende 2022 haben wir eine Verbesserung der diagnostischen Ergebnisse durch die gleichzeitige Durchführung der Genomsequenzierung und der Ribonukleinsäure-Seq bei Patienten mit zuvor negativer Exomanalyse nachgewiesen. Darüber hinaus haben Dekker et al. Die Arbeiten beleuchten eine Verbesserung des diagnostischen Ertrags über dasselbe Analyseschema.
Angesichts dieser ersten Beobachtungen zielt unsere Studie darauf ab, den diagnostischen Beitrag der Ribonukleinsäure-Sequenzierung in Kombination mit der Genomsequenzierung im Trio-Verfahren im Vergleich zur Genomsequenzierung im Solo-Verfahren zu bewerten, um eine endgültige Diagnose für Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen zu ermitteln Entwicklungsstörungen und ohne eindeutige Diagnose nach Chromosomen-Microarray- und/oder Exomsequenzierungsanalyse.
Um unsere Studie erfolgreich durchzuführen, planen wir, Patienten in einem Protokoll zu rekrutieren, das mit minimalem Risiko und minimalen Einschränkungen in Betracht gezogen wird, um die an Fibroblasten durchgeführte Ribonukleinsäuresequenzierung zusätzlich zur Genomsequenzierung einzeln oder im Trio mit der Trio-Genomsequenzierung zu vergleichen allein, mit dem Endziel vor Augen, eine ätiologische Diagnose für einen Patienten zu erhalten, der an neurologischen Entwicklungsstörungen und Entwicklungsanomalien leidet.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Estelle COLIN, MD, PhD
- Telefonnummer: 02 41 35 36 37
- E-Mail: estelle.colin@chu-angers.fr
Studienorte
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Angers, Frankreich
- Rekrutierung
- University Hospital of Angers
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Kontakt:
- Estelle Colin
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Brest, Frankreich
- Rekrutierung
- University Hospital of Brest
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Kontakt:
- Séverine AUDEBERT-BELLANGER
-
Le Mans, Frankreich
- Rekrutierung
- Le Mans Hospital Center
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Kontakt:
- Radka STOEVA
-
Nantes, Frankreich
- Noch keine Rekrutierung
- University Hospital of Nantes
-
Kontakt:
- Bertrand ISIDOR
-
Rennes, Frankreich
- Rekrutierung
- University Hospital of Rennes
-
Kontakt:
- Sylvie ODENT
-
Tours, Frankreich
- Noch keine Rekrutierung
- University Hospital of Tours
-
Vannes, Frankreich
- Noch keine Rekrutierung
- Vannes Hospital Center
-
Kontakt:
- Florence DEMURGER
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Kinder oder Erwachsene ohne Altersbeschränkung mit neurologischen Entwicklungsstörungen, definiert durch:
- zwischen 0 und 5 Jahren mit schweren Entwicklungsverzögerungen im motorischen und/oder sprachlichen Erwerb und/oder sozialen Kommunikationsstörungen,
- > 6 Jahre alt mit intellektueller Beeinträchtigung jeglicher Schwere (mit neuropsychologischer Untersuchung, falls verfügbar), mit potenziell damit verbundenen Manifestationen wie Epilepsie und/oder Autismus und/oder Verhaltensstörungen und/oder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung;
- mit Entwicklungsanomalien und/oder Dimorphismus;
- ohne jegliche Hinweise auf eine klinische Diagnose
- negativer chromosomaler Microarray und/oder Exomsequenzierung
- negatives fragiles X-Syndrom
- Hautbiopsie möglich oder RNA-Probe aus Fibroblastenkultur extrahiert, verfügbar für die Verwendung in einem Forschungskontext im Laborzentrum
- Einholung der Einwilligung des Teilnehmers oder Einwilligung des gesetzlichen Vertreters für einen minderjährigen oder einwilligungsunfähigen Patienten
- Teilnehmer, der dem französischen Sicherheitssystem oder einem gleichwertigen System angeschlossen ist
Ausschlusskriterien:
- Neurologische Entwicklungsstörungen mit Entwicklungsanomalien aufgrund nicht genetischer Ursachen oder einer eindeutigen Diagnose, für die in der Routinepraxis ein molekularer Test verfügbar ist und deren Kosten geringer sind als die Kosten für das Genom und die RNA-Sequenzierung
- mangelnde Teilnahmebereitschaft seitens des Patienten oder seitens der gesetzlichen Vertreter
- Schwangere oder stillende Frauen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Diagnose
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Sonstiges: RNA-Sequenzierung und Trio-Genomsequenzierung
Jeder Indexfall wird durch RNA-Sequenzierung und Trio-Genomsequenzierung analysiert.
Die Biologen, die in diesem Zweig für die Dateninterpretation verantwortlich sind, haben Zugriff auf alle Daten.
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Eine Verblindung des Patienten ist nicht erforderlich
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Sonstiges: Nur Genomsequenzierungs-Trio
Jeder Indexfall wird durch RNA-Sequenzierung und Trio-Genomsequenzierung analysiert.
In diesem Zweig werden die für die Dateninterpretation zuständigen Biologen jedoch von den Ergebnissen der RNA-Sequenzierung ausgeschlossen
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Eine Verblindung des Patienten ist nicht erforderlich
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Vergleichen Sie das Interesse der RNA-Sequenzierung zusätzlich zu einer Genomsequenzierung im Trio mit einer allein durchgeführten Genomsequenzierungs-Trio-Analyse, um die ätiologische Diagnose von Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen und Entwicklungsanomalien zu ermitteln
Zeitfenster: 12 Monate
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Vergleich des Interesses der RNA-Sequenzierung, die in Fibroblasten zusätzlich zu einer Genomsequenzierung im Trio durchgeführt wird, mit einer allein durchgeführten Genomsequenzierungs-Trio-Analyse, um die ätiologische Diagnose von Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen und Entwicklungsanomalien ohne offensichtliche klinische Diagnose zu ermitteln Diagnose a priori und ohne kein identifiziertes Ergebnis nach chromosomalem Microarray und/oder Solo- oder Trio-Exomsequenzierung. Anzahl der Klassen 4 oder 5 (gemäß der Klassifizierung des American College of Medical Genetics) Neu identifizierte Varianten, die eine Diagnose zur Erklärung der Symptome des Patienten ermöglichen, nach RNA-Sequenzierung + Genomsequenzierungs-Trio im Vergleich zu Genomsequenzierungs-Trio allein.
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12 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 49RC23_0426
- 2024-A01997-40 (Andere Kennung: ANSM)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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