Transcriptomische aanpak voor de identificatie en prioritering van genoomvarianten bij neurologische ontwikkelingsstoornissen met misvorming (ATOMICS)
Drie miljoen mensen in Frankrijk worden getroffen door zeldzame ziekten. Te midden van de 7000 verschillende ziekten die vandaag de dag worden geïdentificeerd, zijn volgens de Franse Gezondheidsautoriteit neurologische ontwikkelingsstoornissen de belangrijkste symptomen die jaarlijks bij 35.000 geboorten interessant zijn. In de helft van deze gevallen zijn de patiënten jonger dan 5 jaar en is slechts in 50% van hen een moleculaire diagnose beschikbaar, wat gepaard gaat met een diagnostische omzwerving van meer dan 5 jaar voor 25% van alle patiënten.
High-throughput DNA-sequencing-technologieën zijn krachtige hulpmiddelen om nieuwe oorzakelijke varianten op te helderen. Hoewel de diagnostische opbrengst werd verfijnd door DNA-seq, blijven gegevensinterpretatie en technologische beperkingen de twee belangrijkste obstakels die nog moeten worden overwonnen. Het missen van een moleculaire diagnose alleen al door een genomische benadering onderstreept de noodzaak om multi-omische benaderingen zoals Ribonucleïnezuursequencing te integreren. Dit sequencing-niveau maakt nieuwe inzichten mogelijk, zoals het bewijs van afwijkende genexpressie, mono-allelische allel-expressie of abnormale alternatieve splitsing. Het maakt het ook mogelijk om varianten te detecteren die niet alleen via genoomsequencing kunnen worden gevonden.
Onlangs is een verbetering van de diagnostische prestatie beschreven door de combinatie van de twee technieken, d.w.z. Ribonucleïnezuur-seq en genoomsequencing, in een context van neuromusculaire ziekten. Er zijn echter slechts weinig onderzoeken uitgevoerd naar neurologische ontwikkelingsstoornissen naast misvormingskenmerken. We hebben tegen eind 2022 een verbetering van de diagnostische resultaten aangetoond door tegelijkertijd genoomsequencing plus Ribonucleïnezuur-seq uit te voeren op patiënten met een eerder exoom-negatieve analyse. Bovendien concluderen Dekker et al. in 2023. werk werpt licht op een diagnostische opbrengstverbetering via hetzelfde analytische schema.
In het licht van deze eerste observaties heeft onze studie tot doel de diagnostische bijdrage van Ribonucleïnezuur-seq gecombineerd met genoomsequencing op een trio-manier te evalueren versus de genoomsequencing op een solo-manier, om de uiteindelijke diagnose te identificeren voor patiënten met neurologische ontwikkelingsstoornissen. ontwikkelingsstoornissen en zonder duidelijke diagnose na chromosoommicroarray- en/of exoomsequencing-analyse.
Om onze studie met succes uit te voeren, zijn we van plan patiënten te rekruteren volgens een protocol met minimaal risico en minimale beperkingen, om Ribonucleïnezuur-seq uitgevoerd op fibroblasten, naast genoomsequencing op een solo- of trio-manier, te vergelijken met trio-genoomsequencing. alleen, met als einddoel het verkrijgen van een etiologische diagnose voor een patiënt met neurologische ontwikkelingsstoornissen en ontwikkelingsstoornissen.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Estelle COLIN, MD, PhD
- Telefoonnummer: 02 41 35 36 37
- E-mail: estelle.colin@chu-angers.fr
Studie Locaties
-
-
-
Angers, Frankrijk
- Werving
- University Hospital of Angers
-
Contact:
- Estelle Colin
-
Brest, Frankrijk
- Werving
- University Hospital of Brest
-
Contact:
- Séverine AUDEBERT-BELLANGER
-
Le Mans, Frankrijk
- Werving
- Le Mans Hospital Center
-
Contact:
- Radka STOEVA
-
Nantes, Frankrijk
- Nog niet aan het werven
- University Hospital of Nantes
-
Contact:
- Bertrand ISIDOR
-
Rennes, Frankrijk
- Werving
- University Hospital of Rennes
-
Contact:
- Sylvie ODENT
-
Tours, Frankrijk
- Nog niet aan het werven
- University Hospital of Tours
-
Vannes, Frankrijk
- Nog niet aan het werven
- Vannes Hospital Center
-
Contact:
- Florence DEMURGER
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- kinderen of volwassenen zonder enige leeftijdsgrens, met neurologische ontwikkelingsstoornissen gedefinieerd door:
- tussen 0 en 5 jaar oud met ernstige ontwikkelingsachterstanden wat betreft motorische en/of taalverwerving en/of sociale communicatiestoornissen,
- > 6 jaar oud met een verstandelijke beperking, ongeacht de ernst (met, indien beschikbaar, neuropsychologische evaluatie), met mogelijk geassocieerde manifestaties zoals epilepsie en/of autisme, en/of gedragsproblemen en/of aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit;
- met ontwikkelingsafwijkingen en/of dimorfisme;
- zonder enig bewijs van een klinische diagnose
- negatieve chromosomale microarray en/of exoomsequencing
- negatief fragiele-X-syndroom
- huidbiopsie haalbaar of RNA-monster geëxtraheerd uit fibroblastcultuur, beschikbaar voor gebruik in een onderzoekscontext in het laboratoriumcentrum
- toestemming verkregen van de deelnemer of toestemming van wettelijke vertegenwoordigers voor een minderjarige patiënt of een patiënt die niet in staat is toestemming te geven
- deelnemer aangesloten bij het Franse veiligheidsregime of gelijkwaardig
Uitsluitingscriteria:
- Neurologische ontwikkelingsstoornissen met ontwikkelingsafwijkingen door niet-genetische oorzaken of een zeer duidelijke diagnose waarvoor in de routinepraktijk een moleculaire test beschikbaar is en waarvan de kosten lager zijn dan de kosten van het genoom en de RNA-sequencing
- onwil om deel te nemen, van de patiënt of van de wettelijke vertegenwoordigers
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: RNA-sequencing en trio-genoomsequencing
Elk indexgeval zal worden geanalyseerd via RNA-sequencing en trio-genoomsequencing.
De biologen die verantwoordelijk zijn voor de data-interpretatie in deze tak zullen toegang hebben tot alle gegevens.
|
De patiënt hoeft niet blind te zijn
|
|
Ander: Alleen trio voor genoomsequencing
Elk indexgeval zal worden geanalyseerd via RNA-sequencing en trio-genoomsequencing.
In deze tak zullen de biologen die verantwoordelijk zijn voor de data-interpretatie echter verblind worden voor de resultaten van RNA-sequencing
|
De patiënt hoeft niet blind te zijn
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Vergelijk het belang van RNA-sequencing naast een genoomsequencing in trio, versus een trio-analyse van genoomsequencing die alleen wordt uitgevoerd, om de etiologische diagnose van een patiënt met neurologische ontwikkelingsstoornissen en ontwikkelingsstoornissen te identificeren
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Om het belang van RNA-sequencing, uitgevoerd in fibroblasten naast een genoomsequencing in trio, te vergelijken met een genoomsequencing-trio-analyse die alleen wordt uitgevoerd, om de etiologische diagnose van een patiënt met neurologische ontwikkelingsstoornissen en ontwikkelingsstoornissen te identificeren, zonder enige duidelijke klinische diagnose a priori, en zonder geïdentificeerd resultaat na Chromosomal Microarray en/of solo- of trio-exoomsequencing Aantal klasse 4 of klasse 5 (volgens het American College of Medical Genetics classificatie) varianten die nieuw zijn geïdentificeerd en die een diagnose mogelijk maken om de symptomen van de patiënt te verklaren, na RNA-sequencing + genoomsequencing-trio, versus alleen genoomsequencing-trio.
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 49RC23_0426
- 2024-A01997-40 (Andere identificatie: ANSM)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .