Approccio trascrittomico per l'identificazione e la definizione delle priorità delle varianti genomiche nei disturbi dello sviluppo neurologico con malformazione (ATOMICS)
Tre milioni di persone in Francia sono colpite da malattie rare. Tra le 7.000 malattie diverse identificate oggi, i disturbi dello sviluppo neurologico sono i principali sintomi riscontrati su 35.000 nascite ogni anno, secondo l'Autorità sanitaria francese. Nella metà di questi casi i pazienti hanno meno di 5 anni e la diagnosi molecolare è disponibile solo nel 50% di essi, associata ad un vagabondaggio diagnostico superiore a 5 anni per il 25% di tutti i pazienti.
Le tecnologie di sequenziamento del DNA ad alto rendimento sono strumenti potenti per chiarire nuove varianti causali. Sebbene la resa diagnostica sia stata perfezionata dal DNA-seq, l'interpretazione dei dati e i limiti della tecnologia rimangono i due principali ostacoli che devono ancora essere superati. La mancanza di una diagnosi molecolare attraverso il solo approccio genomico evidenzia la necessità di integrare approcci multi-omici come il sequenziamento dell’acido ribonucleico. Questo livello di sequenziamento consente nuove informazioni come l'evidenza di espressione genica aberrante, espressione allelica monoallelica o splicing alternativo anormale. Rende anche possibile rilevare varianti che non possono essere trovate solo tramite il sequenziamento del genoma.
Recentemente è stato descritto un miglioramento della performance diagnostica attraverso l’associazione delle due tecniche, vale a dire Acido ribonucleico-seq e sequenziamento del genoma, in un contesto di malattie neuromuscolari. Tuttavia, sono stati condotti solo pochi studi sui disturbi dello sviluppo neurologico in aggiunta a caratteristiche malformative. Entro la fine del 2022 abbiamo dimostrato un miglioramento dei risultati diagnostici eseguendo contemporaneamente il sequenziamento del genoma e l'acido ribonucleico-seq su pazienti con precedente analisi dell'esoma negativa. Inoltre nel 2023, Dekker et al. il lavoro ha fatto luce su un miglioramento della resa diagnostica attraverso lo stesso schema analitico.
Di fronte a queste prime osservazioni, il nostro studio si propone di valutare il contributo diagnostico dell'acido ribonucleico-seq abbinato al sequenziamento del genoma in trio rispetto al sequenziamento del genoma in modo solista, per identificare e trovare una diagnosi finale per i pazienti che presentano disturbi dello sviluppo neurologico con anomalie dello sviluppo e senza una diagnosi evidente dopo l'analisi del microarray cromosomico e/o del sequenziamento dell'esoma.
Per portare a termine con successo il nostro studio, prevediamo di reclutare pazienti in un protocollo considerato con rischio minimo e vincoli minimi, per confrontare il sequenziamento dell'acido ribonucleico eseguito sui fibroblasti, oltre al sequenziamento del genoma in modalità solista o in trio, con il sequenziamento del genoma in trio da solo, con l'obiettivo finale in mente di ottenere una diagnosi eziologica per un paziente che presenta disturbi dello sviluppo neurologico e anomalie dello sviluppo.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Estelle COLIN, MD, PhD
- Numero di telefono: 02 41 35 36 37
- Email: estelle.colin@chu-angers.fr
Luoghi di studio
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Angers, Francia
- Reclutamento
- University Hospital of Angers
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Contatto:
- Estelle Colin
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Brest, Francia
- Reclutamento
- University Hospital of Brest
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Contatto:
- Séverine AUDEBERT-BELLANGER
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Le Mans, Francia
- Reclutamento
- Le Mans Hospital Center
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Contatto:
- Radka STOEVA
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Nantes, Francia
- Non ancora reclutamento
- University Hospital of Nantes
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Contatto:
- Bertrand ISIDOR
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Rennes, Francia
- Reclutamento
- University Hospital of Rennes
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Contatto:
- Sylvie ODENT
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Tours, Francia
- Non ancora reclutamento
- University Hospital of Tours
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Vannes, Francia
- Non ancora reclutamento
- Vannes Hospital Center
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Contatto:
- Florence DEMURGER
-
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- bambini o adulti senza alcun limite di età, con disturbi del neurosviluppo definiti da:
- di età compresa tra 0 e 5 anni con gravi ritardi di sviluppo nelle acquisizioni motorie e/o linguistiche e/o disturbi della comunicazione sociale,
- > 6 anni con deficit cognitivo di qualunque gravità (con, se disponibile, valutazione neuropsicologica), con potenziali manifestazioni associate come epilessia e/o autismo, e/o disturbi comportamentali e/o disturbo da deficit di attenzione e iperattività;
- con anomalie dello sviluppo e/o dimorfismo;
- senza alcuna evidenza di diagnosi clinica
- microarray cromosomico negativo e/o sequenziamento dell'esoma
- sindrome dell'X fragile negativa
- fattibile per biopsia cutanea o campione di RNA estratto dalla coltura di fibroblasti, disponibile per essere utilizzato in un contesto di ricerca all'interno del laboratorio
- consenso ottenuto dal partecipante o consenso dei rappresentanti legali per un paziente minore o un paziente incapace di dare il consenso
- partecipante affiliato al regime di sicurezza francese o equivalente
Criteri di esclusione:
- Disturbi del neurosviluppo con anomalia dello sviluppo da cause non genetiche o diagnosi altamente evidente per i quali è disponibile un test molecolare nella pratica di routine e il cui costo è inferiore al costo del genoma e del sequenziamento dell'RNA
- riluttanza a partecipare, da parte del paziente o dei legali rappresentanti
- Donne in gravidanza o in allattamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Diagnostico
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Altro: Sequenziamento dell'RNA e sequenziamento dell'intero genoma del trio
Ciascun caso indice sarà analizzato mediante sequenziamento dell'RNA e sequenziamento dell'intero genoma del trio.
I biologi incaricati dell'interpretazione dei dati in questo braccio avranno accesso a tutti i dati.
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Non è necessario che il paziente sia cieco
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Altro: Solo trio per il sequenziamento del genoma
Ciascun caso indice sarà analizzato mediante sequenziamento dell'RNA e sequenziamento dell'intero genoma del trio.
In questo braccio, tuttavia, i biologi incaricati dell'interpretazione dei dati saranno accecati dai risultati del sequenziamento dell'RNA
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Non è necessario che il paziente sia cieco
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Confrontare l'interesse del sequenziamento dell'RNA in aggiunta al sequenziamento del genoma in trio, rispetto all'analisi del sequenziamento del genoma in trio effettuata da sola, per identificare la diagnosi eziologica del paziente con disturbi dello sviluppo neurologico e anomalie dello sviluppo
Lasso di tempo: 12 mesi
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Confrontare l'interesse del sequenziamento dell'RNA, effettuato sui fibroblasti in aggiunta al sequenziamento del genoma in trio, rispetto all'analisi del sequenziamento del genoma in trio effettuata da sola, per identificare la diagnosi eziologica di pazienti con disturbi dello sviluppo neurologico e anomalie dello sviluppo, senza alcuna evidente diagnosi clinica. diagnosi a priori e senza nessun risultato identificato dopo il Chromosomal Microarray e/o il sequenziamento dell'esoma solo o trio Numero di classe 4 o classe 5 (secondo l'American College of classificazione della genetica medica) varianti recentemente identificate che consentono una diagnosi per spiegare i sintomi del paziente, dopo il sequenziamento dell'RNA + trio di sequenziamento del genoma, rispetto al solo trio di sequenziamento del genoma.
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12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 49RC23_0426
- 2024-A01997-40 (Altro identificatore: ANSM)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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