Abordagem transcriptômica para identificação e priorização de variantes do genoma em transtornos do neurodesenvolvimento com malformação (ATOMICS)
Três milhões de pessoas em França são afetadas por doenças raras. Entre as 7.000 doenças diferentes identificadas hoje, os distúrbios do neurodesenvolvimento são os principais sintomas encontrados em 35.000 nascimentos todos os anos, segundo a Autoridade de Saúde Francesa. Em metade destes casos, os doentes têm menos de 5 anos e o diagnóstico molecular só está disponível em 50% deles, associado a um desvio diagnóstico superior a 5 anos em 25% de todos os doentes.
Tecnologias de sequenciamento de DNA de alto rendimento são ferramentas poderosas para elucidar novas variantes causais. Embora o rendimento diagnóstico tenha sido refinado pelo DNA-seq, a interpretação dos dados e os limites tecnológicos continuam sendo os dois principais obstáculos que ainda precisam ser superados. A falta de um diagnóstico molecular apenas através de uma abordagem genómica destaca a necessidade de integrar abordagens multiómicas, como a sequenciação do ácido ribonucleico. Este nível de sequenciamento permite novos insights, como a evidência de expressão genética aberrante, expressão de alelos mono-alélicos ou splicing alternativo anormal. Também torna possível detectar variantes que não podem ser encontradas apenas através do sequenciamento do genoma.
Recentemente, foi descrita uma melhoria no desempenho diagnóstico através da associação das duas técnicas, ou seja, Ácido ribonucleico-seq e sequenciação do genoma, num contexto de doenças neuromusculares. No entanto, poucos estudos foram realizados sobre distúrbios do neurodesenvolvimento além de características malformativas. Demonstramos, até o final de 2022, uma melhoria nos resultados diagnósticos ao realizar o sequenciamento do genoma mais ácido ribonucleico-seq ao mesmo tempo em pacientes com análise anteriormente negativa do exoma. Além disso, em 2023, Dekker et al. O trabalho esclarece uma melhoria no rendimento do diagnóstico por meio do mesmo esquema analítico.
Diante dessas primeiras observações, nosso estudo tem como objetivo avaliar a contribuição diagnóstica do Ácido Ribonucleico-seq emparelhado com o sequenciamento do genoma de forma trio versus o sequenciamento do genoma de forma solo, para identificar e encontrar um diagnóstico final para pacientes que apresentam distúrbios do neurodesenvolvimento com anormalidades de desenvolvimento e sem diagnóstico evidente após análise de microarray cromossômico e/ou sequenciamento de exoma.
Para realizar nosso estudo com sucesso, planejamos recrutar pacientes em um protocolo considerado com risco mínimo e restrições mínimas, para comparar Ácido Ribonucleico-seq realizado em fibroblastos, além do sequenciamento do genoma de forma solo ou trio, ao sequenciamento do genoma trio sozinho, com o objetivo final de obter um diagnóstico etiológico para um paciente que apresenta distúrbios do neurodesenvolvimento e anomalias de desenvolvimento.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Estelle COLIN, MD, PhD
- Número de telefone: 02 41 35 36 37
- E-mail: estelle.colin@chu-angers.fr
Locais de estudo
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Angers, França
- Recrutamento
- University Hospital of Angers
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Contato:
- Estelle Colin
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Brest, França
- Recrutamento
- University Hospital of Brest
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Contato:
- Séverine AUDEBERT-BELLANGER
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Le Mans, França
- Recrutamento
- Le Mans Hospital Center
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Contato:
- Radka STOEVA
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Nantes, França
- Ainda não está recrutando
- University Hospital of Nantes
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Contato:
- Bertrand ISIDOR
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Rennes, França
- Recrutamento
- University Hospital of Rennes
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Contato:
- Sylvie ODENT
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Tours, França
- Ainda não está recrutando
- University Hospital of Tours
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Vannes, França
- Ainda não está recrutando
- Vannes Hospital Center
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Contato:
- Florence DEMURGER
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- crianças ou adultos sem limite de idade, com distúrbios do neurodesenvolvimento definidos por:
- entre 0 e 5 anos com atrasos graves no desenvolvimento de aquisições motoras e/ou de linguagem e/ou distúrbios de comunicação social,
- > 6 anos com deficiência intelectual qualquer que seja a gravidade (com avaliação neuropsicológica se disponível), com potenciais manifestações associadas como epilepsia e/ou autismo, e/ou problemas de comportamento e/ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade;
- com anomalias de desenvolvimento e/ou dimorfismo;
- sem qualquer evidência de diagnóstico clínico
- microarray cromossômico negativo e/ou sequenciamento de exoma
- síndrome do X frágil negativo
- viável biópsia de pele ou amostra de RNA extraída de cultura de fibroblastos, disponível para uso em contexto de pesquisa dentro do centro de laboratório
- consentimento obtido do participante ou consentimento de representantes legais para um paciente menor ou um paciente incapaz de consentir
- participante afiliado ao regime de segurança francês ou equivalente
Critérios de exclusão:
- Transtornos do neurodesenvolvimento com anomalia do desenvolvimento de causas não genéticas ou diagnóstico altamente evidente para os quais um teste molecular está disponível nas práticas de rotina e cujo custo é inferior ao custo do genoma e do sequenciamento de RNA
- relutância em participar, por parte do paciente ou dos representantes legais
- Mulheres grávidas ou amamentando
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Sequenciamento de RNA e sequenciamento de genoma completo em trio
Cada caso índice será analisado por meio de sequenciamento de RNA e sequenciamento do genoma completo do trio.
Os biólogos responsáveis pela interpretação dos dados neste braço terão acesso a todos os dados.
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O paciente não precisa ficar cego
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Outro: Somente trio de sequenciamento de genoma
Cada caso índice será analisado por meio de sequenciamento de RNA e sequenciamento do genoma completo do trio.
Neste braço, no entanto, os biólogos responsáveis pela interpretação dos dados não terão acesso aos resultados do sequenciamento de RNA.
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O paciente não precisa ficar cego
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Comparar o interesse do sequenciamento de RNA além de um sequenciamento de genoma em trio, versus uma análise de sequenciamento de genoma em trio realizada isoladamente, para identificar o diagnóstico etiológico de pacientes com distúrbios do neurodesenvolvimento e anormalidades de desenvolvimento
Prazo: 12 meses
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Comparar o interesse do sequenciamento de RNA, realizado em fibroblastos, além de um sequenciamento de genoma em trio, versus uma análise de sequenciamento de genoma-trio realizada isoladamente, para identificar o diagnóstico etiológico de pacientes com distúrbios do neurodesenvolvimento e anormalidades de desenvolvimento, sem qualquer evidência clínica óbvia diagnóstico a priori, e sem resultado identificado após Microarray Cromossômico e/ou sequenciamento de exoma solo ou trio Número de classe 4 ou classe 5 (de acordo com a classificação do American College of Medical Genetics) variantes recentemente identificadas e permitindo um diagnóstico para explicar os sintomas do paciente, seguindo sequenciamento de RNA + trio de sequenciamento de genoma, versus trio de sequenciamento de genoma sozinho.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 49RC23_0426
- 2024-A01997-40 (Outro identificador: ANSM)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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