PD-1 + FOLFOXIRI vs. CAPOX als totale neoadjuvante Therapie für pMMR-Rektumkarzinom im unteren Bereich

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Rektumadenokarzinom.
• pMMR-Status dokumentiert durch Immunhistochemie (MSH1, MSH2, MSH6 und PMS2 alle positiv) oder durch MSI-Testung mit Nachweis von MSS oder MSI-L.
• Primärtumor lokalisiert innerhalb von 5 cm vom Analkanal gemäß Becken-MRT.
• Klinisches Stadium cT3-4bN0M0 oder cTxN+M0, mit oder ohne positiver mesorektaler Faszie (MRF) und/oder extramuraler Gefäßinvasion (EMVI), und von der multidisziplinären Team als resektabel mit Potenzial für R0-Resektion eingeschätzt.
• Kein klinischer oder radiologischer Hinweis auf Darmobstruktion.
• Keine vorherige kolorektale Chirurgie.
• Keine vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie.
• Keine vorherige Behandlung mit biologischen Wirkstoffen (z.B. monoklonale Antikörper), Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z.B. Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CTLA-4) oder anderen experimentellen Medikamenten.
• Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0-1.
• Erwartete Lebenserwartung > 2 Jahre.
• Ausreichende Knochenmarkfunktion: Leukozyten > 3,5 × 10^9/L; Thrombozyten > 100 × 10^9/L; Hämoglobin > 80 g/L.
• Ausreichende Leberfunktion: ALT und AST ≤ 1,5 × oberer Grenzwert (ULN); Gesamtbilirubin < 23,0 µmol/L.
• Ausreichende Nierenfunktion: eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² (CKD-EPI) oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 60 mL/min.
• Fähigkeit zur Verständnis und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis von Leisten- oder lateralen Beckenlymphknotenmetastasen (Lymphknoten-Kurzachsendurchmesser ≥ 7 mm oder MRT-Merkmale typisch für metastatische Lymphknoten).
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Behandlung erfordern (außer β-Blocker oder Digoxin), symptomatische koronare Herzkrankheit oder Myokardischämie (Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate) oder kongestive Herzinsuffizienz > NYHA-Klasse II.
• Unkontrollierte schwere Hypertonie.
• Anamnese einer HIV-Infektion oder aktive chronische Hepatitis B (HBV-DNA > 2 × 10^3 IU/mL) oder Hepatitis C (HCV-RNA > 1 × 10^3 IU/mL).
• Aktive Lungentuberkulose unter Behandlung oder innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening anti-tuberkulöse Therapie erhalten.
• Andere aktive schwere Infektionen (definiert nach NCI-CTCAE v5.0).
• Nachweis von Fernmetastasen außerhalb des Beckens vor der Behandlung.
• Kachexie oder dekompensierte Organdysfunktion.
• Vorherige Becken- oder abdominale Strahlentherapie.
• Multiple primäre kolorektale Karzinome.
• Anamnese von Anfällen, die eine laufende Behandlung erfordern (z.B. Kortikosteroide oder Antiepileptika).
• Anamnese einer anderen Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, außer adäquat behandelten Zervixkarzinom in situ oder Basalzellkarzinom der Haut.
• Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder jegliche medizinische, psychologische oder soziale Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die Studienteilnahme oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Jede aktive Autoimmunerkrankung oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf interstitielle Pneumonie, Uveitis, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Hyperthyreose oder Hypothyreose).
• Erhalt eines prophylaktischen Impfstoffs gegen Infektionskrankheiten (z.B. Influenza, Varizellen) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Erfordernis einer langfristigen immunsuppressiven Therapie oder systemischer/lokaler Kortikosteroide in immunsuppressiven Dosen (entsprechend > 10 mg/Tag Prednison oder anderen Kortikosteroiden).
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Studienwirkstoff oder eine Komponente der Studienbehandlungen.
• Jegliche instabile Bedingung oder andere Umstände, die nach Meinung des Prüfers die Patientensicherheit oder die Studiencompliance gefährden könnten.
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Studie nicht bereit oder nicht in der Lage sind, angemessene Verhütungsmittel zu verwenden.
• Ablehnung oder Unfähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.