PD-1 + FOLFOXIRI vs CAPOX como Terapia Neoadjuvante Total para Cancro Retal Baixo pMMR

Critérios de Inclusão:

• Adenocarcinoma retal confirmado histologicamente.
• Estado pMMR documentado por imuno-histoquímica (MSH1, MSH2, MSH6 e PMS2 todos positivos) ou por teste MSI mostrando MSS ou MSI-L.
• Tumor primário localizado a menos de 5 cm da margem anal na ressonância magnética pélvica.
• Estádio clínico cT3-4bN0M0 ou cTxN+M0, com ou sem margem mesorretal (MRF) positiva e/ou invasão vascular extramural (EMVI), e avaliado pela equipa multidisciplinar como ressecável com potencial para ressecção R0.
• Sem evidência clínica ou radiológica de obstrução intestinal.
• Sem cirurgia colorretal prévia.
• Sem quimioterapia ou radioterapia prévia.
• Sem tratamento prévio com agentes biológicos (por exemplo, anticorpos monoclonais), inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4), ou outros fármacos em investigação.
• Idade entre 18 e 75 anos (inclusive).
• Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Expectativa de vida estimada > 2 anos.
• Função da medula óssea adequada: leucócitos > 3,5 × 10^9/L; plaquetas > 100 × 10^9/L; hemoglobina > 80 g/L.
• Função hepática adequada: ALT e AST ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); bilirrubina total < 23,0 µmol/L.
• Função renal adequada: TFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m² (CKD-EPI) ou depuração de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min.
• Capacidade para compreender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado escrito.

Critérios de Exclusão:

• Evidência de metástase em linfonodos pélvicos laterais ou inguinais (diâmetro do eixo curto do linfonodo ≥ 7 mm ou características típicas de linfonodos metastáticos na ressonância magnética).
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo arritmias que necessitem de tratamento antiarrítmico (exceto β-bloqueadores ou digoxina), doença arterial coronária sintomática ou isquemia miocárdica (enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses), ou insuficiência cardíaca congestiva > classe II da NYHA.
• Hipertensão grave não controlada.
• História de infeção por VIH ou hepatite B crónica ativa (DNA do VHB > 2 × 10^3 UI/mL) ou hepatite C (ARN do VHC > 1 × 10^3 UI/mL).
• Tuberculose pulmonar ativa em tratamento ou que tenha recebido terapia anti-tuberculose no ano anterior ao rastreio.
• Outras infeções graves ativas (conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0).
• Evidência de metástase à distância fora da pelve antes do tratamento.
• Caquexia ou disfunção orgânica descompensada.
• Radioterapia pélvica ou abdominal prévia.
• Carcinomas colorretais primários múltiplos.
• História de convulsões que necessitem de tratamento contínuo (por exemplo, corticosteroides ou fármacos antiepiléticos).
• História de outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma basocelular da pele adequadamente tratados.
• Abuso de drogas ou álcool, ou qualquer condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, possa interferir com a participação no estudo ou com a avaliação dos resultados do estudo.
• Qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (incluindo, mas não se limitando a, pneumonia intersticial, uveíte, colite, hepatite, hipofisite, nefrite, hipertiroidismo ou hipotiroidismo).
• Receção de qualquer vacina profilática contra doenças infeciosas (por exemplo, gripe, varicela) nas 4 semanas anteriores à inscrição.
• Necessidade de terapia imunossupressora de longa duração ou corticosteroides sistémicos/locais em doses imunossupressoras (equivalente a > 10 mg/dia de prednisona ou outros corticosteroides).
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer fármaco do estudo ou a qualquer componente dos tratamentos do estudo.
• Qualquer condição instável ou outra circunstância que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou a conformidade com o estudo.
• Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres em idade fértil que não estejam dispostas ou não possam usar contraceção adequada durante o estudo.
• Recusa ou incapacidade de fornecer consentimento informado escrito.