PD-1 + FOLFOXIRI vs CAPOX come Terapia Neoadiuvante Totale per Cancro del Retto Basso pMMR

Criteri di inclusione:

• Adenocarcinoma rettale confermato istologicamente.
• Stato pMMR documentato mediante immunoistochimica (MSH1, MSH2, MSH6 e PMS2 tutti positivi) o mediante test MSI che mostra MSS o MSI-L.
• Tumore primario localizzato entro 5 cm dal margine anale alla risonanza magnetica pelvica.
• Stadio clinico cT3-4bN0M0 o cTxN+M0, con o senza fascia mesorettale (MRF) positiva e/o invasione vascolare extramurale (EMVI), e valutato dal team multidisciplinare come resecabile con potenziale di resezione R0.
• Nessuna evidenza clinica o radiologica di ostruzione intestinale.
• Nessun precedente intervento chirurgico colorettale.
• Nessuna precedente chemioterapia o radioterapia.
• Nessun precedente trattamento con agenti biologici (es. anticorpi monoclonali), inibitori dei checkpoint immunitari (es. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4) o altri farmaci sperimentali.
• Età da 18 a 75 anni (inclusi).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Aspettativa di vita stimata > 2 anni.
• Funzione midollare adeguata: WBC > 3,5 × 10^9/L; piastrine > 100 × 10^9/L; emoglobina > 80 g/L.
• Funzione epatica adeguata: ALT e AST ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); bilirubina totale < 23,0 µmol/L.
• Funzione renale adeguata: eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² (CKD-EPI) o clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di metastasi ai linfonodi pelvici inguinali o laterali (diametro dell'asse corto del linfonodo ≥ 7 mm o caratteristiche tipiche di linfonodi metastatici alla risonanza magnetica).
• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa aritmia che richiede trattamento antiaritmico (eccetto β-bloccanti o digossina), malattia coronarica sintomatica o ischemia miocardica (infarto miocardico negli ultimi 6 mesi) o insufficienza cardiaca congestizia > classe II NYHA.
• Ipertensione grave non controllata.
• Storia di infezione da HIV o epatite B cronica attiva (DNA HBV > 2 × 10^3 UI/mL) o epatite C (RNA HCV > 1 × 10^3 UI/mL).
• Tubercolosi polmonare attiva in trattamento o che ha ricevuto terapia antitubercolare entro 1 anno prima dello screening.
• Altre infezioni gravi attive (come definite da NCI-CTCAE v5.0).
• Evidenza di metastasi a distanza al di fuori della pelvi prima del trattamento.
• Cachessia o disfunzione d'organo scompensata.
• Precedente radioterapia pelvica o addominale.
• Multiple neoplasie primarie colorettali.
• Storia di convulsioni che richiedono trattamento continuativo (es. corticosteroidi o farmaci antiepilettici).
• Storia di un'altra neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma della cervice in situ adeguatamente trattato o carcinoma basocellulare della pelle.
• Abuso di droghe o alcol, o qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune (inclusa ma non limitata a polmonite interstiziale, uveite, colite, epatite, ipofisite, nefrite, ipertiroidismo o ipotiroidismo).
• Ricezione di qualsiasi vaccino profilattico contro malattie infettive (es. influenza, varicella) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Necessità di terapia immunosoppressiva a lungo termine o corticosteroidi sistemici/locali a dosi immunosoppressive (equivalenti a > 10 mg/giorno di prednisone o altri corticosteroidi).
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi farmaco dello studio o a qualsiasi componente dei trattamenti dello studio.
• Qualsiasi condizione instabile o altra circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o l'aderenza allo studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile che non sono disposte o in grado di utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio.
• Rifiuto o incapacità di fornire il consenso informato scritto.