PD-1 + FOLFOXIRI vs CAPOX als totale neoadjuvante therapie voor pMMR laag rectumcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd rectumadenocarcinoom.
• pMMR-status gedocumenteerd door immunohistochemie (MSH1, MSH2, MSH6 en PMS2 allemaal positief) of door MSI-testing die MSS of MSI-L aantoont.
• Primaire tumor gelegen binnen 5 cm van de anale rand op bekken-MRI.
• Klinisch stadium cT3-4bN0M0 of cTxN+M0, met of zonder positieve mesorectale fascia (MRF) en/of extramurale vasculaire invasie (EMVI), en beoordeeld door het multidisciplinaire team als reseceerbaar met potentieel voor R0-resectie.
• Geen klinisch of radiologisch bewijs van darmobstructie.
• Geen eerdere colorectale chirurgie.
• Geen eerdere chemotherapie of radiotherapie.
• Geen eerdere behandeling met biologische middelen (bijv. monoklonale antilichamen), immuuncheckpointremmers (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4), of andere experimentele geneesmiddelen.
• Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
• Geschatte levensverwachting > 2 jaar.
• Voldoende beenmergfunctie: WBC > 3,5 × 10^9/L; bloedplaatjes > 100 × 10^9/L; hemoglobine > 80 g/L.
• Voldoende leverfunctie: ALT en AST ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); totaal bilirubine < 23,0 µmol/L.
• Voldoende nierfunctie: eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² (CKD-EPI) of creatinineklaring (Ccr) ≥ 60 mL/min.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

• Bewijs van lymfekliermetastasen in lies of lateraal bekken (lymfeklier kort-as diameter ≥ 7 mm of MRI-kenmerken typisch voor metastatische lymfeklieren).
• Klinisch significante hartziekte, inclusief aritmieën die anti-aritmische behandeling vereisen (behalve β-blokkers of digoxine), symptomatische coronaire hartziekte of myocardiale ischemie (myocardinfarct binnen de laatste 6 maanden), of congestief hartfalen > NYHA klasse II.
• Ongereguleerde ernstige hypertensie.
• Geschiedenis van HIV-infectie of actieve chronische hepatitis B (HBV DNA > 2 × 10^3 IU/mL) of hepatitis C (HCV RNA > 1 × 10^3 IU/mL).
• Actieve longtuberculose onder behandeling of anti-tuberculosetherapie ontvangen binnen 1 jaar voor screening.
• Andere actieve ernstige infecties (zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0).
• Bewijs van verre metastasen buiten het bekken voor behandeling.
• Cachexie of gedecompenseerde orgaandisfunctie.
• Eerdere bekken- of abdominale radiotherapie.
• Meerdere primaire colorectale kankers.
• Geschiedenis van epileptische aanvallen die voortdurende behandeling vereisen (bijv. corticosteroïden of anti-epileptica).
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen de afgelopen 5 jaar, behalve adequaat behandelde cervixcarcinoom in situ of basaalcelcarcinoom van de huid.
• Drugs- of alcoholmisbruik, of elke medische, psychologische of sociale aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname aan de studie of de evaluatie van de studieresultaten kan beïnvloeden.
• Elke actieve auto-immuunziekte of geschiedenis van auto-immuunziekte (inclusief maar niet beperkt tot interstitiële pneumonie, uveïtis, colitis, hepatitis, hypofysitis, nefritis, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie).
• Ontvangst van een profylactisch vaccin tegen infectieziekten (bijv. influenza, varicella) binnen 4 weken voor inclusie.
• Behoefte aan langdurige immunosuppressieve therapie of systemische/lokale corticosteroïden in immunosuppressieve doses (equivalent aan > 10 mg/dag prednison of andere corticosteroïden).
• Bekende of vermoedelijke allergie of overgevoeligheid voor enig studiegeneesmiddel of voor enig onderdeel van de studiebehandelingen.
• Elke onstabiele aandoening of andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiëntveiligheid of studietrouw kan compromitteren.
• Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de studie.
• Weigering of onvermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.