Eine klinische Phase-III-Studie zu NTQ1062 in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+/HER2- Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• (1) Erwachsene weibliche oder männliche Probanden, die die Einverständniserklärung unterzeichnen und zum Zeitpunkt der Unterzeichnung mindestens 18 Jahre alt sind; (2) prä- und/oder postmenopausale Frauen sind für die Einschließung geeignet. Prämenopausale Frauen müssen während der Studie eine Ovarfunktionssuppressionstherapie erhalten, wie z.B. Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRHa). Menopause ist definiert als: vorherige beidseitige Ovarektomie; Alter ≥ 60 Jahre; Alter < 60 Jahre, mit Amenorrhoe für ≥ 12 Monate ohne vorherige Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppressionstherapie, und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiolspiegel im postmenopausalen Referenzbereich; (3) Histologisch bestätigter HR-positiver, HER-2-negativer rezidivierender lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, bestimmt durch Testung einer aktuellen Tumorprobe; (4) Vorherige Behandlung mit mindestens einem endokrinen Therapieregime (Monotherapie oder Kombinationstherapie, einschließlich Aromatasehemmer und selektive ER-Modulatoren); (5) Probanden müssen mindestens eine messbare Krankheitsläsion haben, die durch CT oder MRT beurteilbar ist, oder mindestens eine osteolytische oder gemischte (osteolytische + sklerotische) Knochenläsion zum Ausgangszeitpunkt; (6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1; (7) Keine Kontraindikationen für Fulvestrant und erfüllt die Eignungsvoraussetzungen für eine Fulvestrant-Behandlung, wie vom Prüfer beurteilt; (8) Erwartete Überlebenszeit von mehr als 6 Monaten, wie vom Prüfer beurteilt; (9) Gute Knochenmarkreserve und Organfunktion; (10) Prämenopausale Frauen müssen vor der Verabreichung einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmittel zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. vom Prüfern als ungeeignet für endokrine Antitumor-Therapie eingestuft, wie z.B. symptomatische viszerale Krisen oder entzündlicher Brustkrebs, der kurzfristig lebensbedrohlich sein kann;
2. nicht in der Lage, orale Medikamente einzunehmen, oder mit schweren gastrointestinalen Störungen, die die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen können, wie z.B. therapieresistente Übelkeit und Erbrechen, chronischer Durchfall (Durchfall länger als 4 Wochen) oder Darmverschluss;
3. klinisch signifikante Glukosestoffwechselstörungen, definiert als: diagnostizierter Typ-1-Diabetes; Typ-2-Diabetes, der Insulinbehandlung erfordert; glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥8%; Nüchternblutzucker >9,3 mmol/L bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Vorgeschichte, oder Nüchternblutzucker >7,0 mmol/L bei Patienten ohne Diabetes in der Vorgeschichte;
4. vorherige Verwendung von Fulvestrant oder anderen selektiven Östrogenrezeptor-Degradern (SERDs) oder PI3K/mTOR/Akt-Inhibitoren;
5. andere Malignome außer Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (ausgenommen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, papilläres Schilddrüsenkarzinom, Blasenkarzinom in situ oder Zervixkarzinom in situ, oder andere Tumore, die radikal behandelt wurden und seit mindestens 5 Jahren keine klinische Rezidiv gezeigt haben);
6. größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis;
7. Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien mit nicht zugelassenen Produkten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis;
8. schwere Infektionen, die systemische intravenöse Antibiotika erforderten, innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis;
9. erhaltene Knochenmarkbestrahlung >30% oder ausgedehnte Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, oder palliative lokale Strahlentherapie (wie z.B. Brustwirbelsäulen- und Rippenbestrahlung) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis;
10. erhaltene Chemotherapie, endokrine Therapie, CDK4/6-Inhibitoren, traditionelle chinesische Medizin mit klaren Antitumor-Indikationen oder andere kleinmolekulare zielgerichtete Antitumor-Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist);
11. Erhielt starke CYP3A-Hemmer oder starke CYP3A-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis;
12. Vorherige Antitumor-Behandlungsbedingte Toxizitäten haben sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt (bewertet nach CTCAE 5.0-Kriterien, ausgenommen von den Einschlusskriterien geforderte Indikatoren und Toxizitäten, die vom Prüfer als ohne Sicherheitsrisiko eingestuft werden, wie Alopezie, Grad-2-Periphere Neuropathie und durch Hormonersatztherapie stabilisierte Hypothyreose);
13. Bekannte aktive Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen, einschließlich symptomatischer Hirnmetastasen, Leptomeningealmetastasen oder Rückenmarkskompression. Patienten, die asymptomatisch oder nach Behandlung stabil sind und keine Steroidbehandlung benötigen, sind für die Einschreibung geeignet, vorausgesetzt, dass Bildgebungsstudien während des Screening-Zeitraums mindestens 4 Wochen lang keinen Fortschritt bestätigen;
14. Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierter interstitieller Lungenerkrankung oder Strahlenpneumonitis, die Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung;
15. Vorgeschichte von schwerer kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung;
16. aktive Hepatitis, definiert als positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und HBV-DNA-Titer über der unteren Nachweisgrenze des lokalen Labors; oder positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze des lokalen Labors;
17. Vorgeschichte von positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV)-Test oder positivem HIV-Antikörpertestergebnis;
18. Klinisch unkontrollierbarer Pleura-, Bauch- oder Perikarderguss, der zum Zeitpunkt des Screenings wiederholte Drainage erfordert;
19. Allergie gegen einen beliebigen aktiven oder inaktiven Bestandteil von NTQ1062, Fulvestrant oder LHRH-Agonisten;
20. Vorhandensein von vorbestehenden oder begleitenden Erkrankungen, von denen der Prüfer glaubt, dass sie die Studienerfüllung beeinträchtigen könnten;
21. Schwangere oder stillende Frauen.