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Phase-I/II-Studie von NORTHERA (DROXIDOPA) für Dysautonomie bei pädiatrischen Überlebenden des Menkes-Syndroms.

16. Juli 2026 aktualisiert von: Stephen G. Kaler

Phase-I/II-Studie von NORTHERA (DROXIDOPA) für Dysautonomie bei pädiatrischen Überlebenden der Menkes-Krankheit: Doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Crossover-Studie.

Diese klinische Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit, Dosierung und Wirksamkeit von Northera (Droxidopa) bei Kindern mit Menkes-Krankheit im Alter von 7 bis 17 Jahren bewerten, die die schwerwiegenden neurodegenerativen und neurokognitiven Auswirkungen der Menkes-Krankheit durch eine frühzeitige Kupfer-Histidinat-Behandlung überlebt haben. Der Untersucher stellt die Hypothese auf, dass die Behandlung mit Northera (Droxidopa) bei pädiatrischen Überlebenden der Menkes-Krankheit mit Symptomen einer Dysautonomie (z. B. Synkope, Schwindel, orthostatische Hypotonie, abnorme sinoatriale Überleitung und Darm- oder Blasenfunktionsstörungen) aufgrund eines Mangels des Kupferenzyms Dopamin-Beta-Hydroxylase sicher sein wird und die neurochemischen Blutspiegel korrigieren oder verbessern, den systolischen Blutdruck erhöhen sowie eine symptomatische Verbesserung und eine bessere Lebensqualität bewirken wird. Der Untersucher wird diese Hypothese in einer placebokontrollierten Studie an sechs bis zehn Kindern oder jugendlichen Überlebenden der Menkes-Krankheit testen, um die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zu bewerten und ob die orale Verabreichung von Northera (Droxidopa) in Dosierungen, die für einzelne Probanden durch sorgfältige Dosistitration ermittelt wurden, die Plasmaspiegel von Noradrenalin und Dihydroxyphenylglykol (DHPG) verbessert, den systolischen Blutdruck erhöht und die Leistung bei Tests körperlicher Belastung verbessert. Als exploratives Ergebnis wird die Studie den Fragebogen zur Bewertung der Symptome bei orthostatischer Hypotonie (Orthostatic Hypotension Symptom Assessment, OHSA) für diese Population über zwei Vier-Wochen-Perioden entweder mit aktiver oder Placebo-Behandlung validieren.

Ziel 1. Bestimmung der Sicherheit von Droxidopa bei pädiatrischen Überlebenden der Menkes-Krankheit.

Ziel 2. Bestimmung der Wirksamkeit von Droxidopa bei Überlebenden der Menkes-Krankheit. Der Untersucher stellt die Hypothese auf, dass eine niedrigdosierte Droxidopa-Behandlung bei klassischen Überlebenden der Menkes-Krankheit im Alter von 7 bis 17 Jahren die orthostatische Hypotonie verbessert und andere Anzeichen und Symptome der Dysautonomie lindert. Diese Pilotstudie wird ein aufsteigendes Dosisparadigma in einem doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Crossover-Design anwenden, um die statistische Aussagekraft zu optimieren und Behandlungseffekte auf 1) Kipptischtests bei orthostatischer Hypotonie, 2) systolischen und diastolischen Blutdruck, 3) neurochemische Plasmaspiegel und 4) Tests körperlicher Belastung rigoros zu erkennen. Die Studie wird auch den Fragebogen zur Bewertung der Symptome bei orthostatischer Hypotonie (Orthostatic Hypotension Symptom Assessment, OHSA) für diese Population von Kindern und Jugendlichen validieren. Diese Studie adressiert einen wichtigen ungedeckten klinischen Bedarf für Probanden mit einer seltenen Krankheit, der Menkes-Krankheit.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dieser Vorschlag skizziert eine konzertierte Anstrengung zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der synthetischen Aminosäure L-threo-3,4-Dihydroxyphenylserin (Droxidopa) für die Symptome der Dysautonomie, die bei pädiatrischen Überlebenden des Menkes-Syndroms häufig auftreten. Das klassische Menkes-Syndrom ist eine tödliche X-chromosomal-rezessive Störung des Kupferhaushalts, die durch Varianten in einem Kupfertransporter-Gen, ATP7A, verursacht wird und eine geschätzte Geburtenprävalenz von 1 zu 35.000 Männern aufweist. Die Tragödie des Menkes-Syndroms besteht in der scheinbar guten Gesundheit betroffener Säuglinge sowohl pränatal als auch während der ersten 6-8 Lebenswochen, wonach Anzeichen und Symptome einer Degeneration des zentralen Nervensystems (ZNS) auftreten. Unsere frühere klinische Forschung zeigte, dass eine frühe Diagnose (innerhalb von etwa 28 Tagen nach der Geburt) und eine dreijährige tägliche Behandlung mit subkutanen Injektionen von Kupfer-Histidinat (NDA #34,166) das Überleben verlängern und die neuroentwicklungsbezogenen und neurokognitiven Ergebnisse deutlich verbessern können. Allerdings entwickeln Überlebende der schweren ZNS-Effekte der Krankheit oft Symptome einer Dysautonomie, wie Synkope, Schwindel, orthostatische Hypotonie, abnorme sinoatriale Leitung, nächtliche Bradykardie und Darm- oder Blasenfunktionsstörungen, die in der mittleren Kindheit beginnen. Diese Probleme werden durch einen partiellen Mangel an Dopamin-beta-Hydroxylase (DBH) verursacht, die ATP7A benötigt, um Cu in intrazelluläre Kompartimente zu liefern, um es als enzymatischen Cofaktor einzubauen. DBH wandelt normalerweise Dopamin in Noradrenalin um, und ähnliche Symptome werden bei Personen mit angeborenem Fehlen von DBH, einer autosomal-rezessiven Störung, berichtet. Das Medikament Droxidopa ist eine synthetische Aminosäure L-threo-3,4-Dihydroxyphenylserin und kann durch das kupferunabhängige Enzym DOPA-Decarboxylase metabolisiert werden, um Noradrenalin zu produzieren, wodurch der DBH-enzymatische Defekt umgangen wird. Der Forscher hat neurochemische Verbesserungen in einem Mausmodell des Menkes-Syndroms mit dieser Verbindung sowie bei erwachsenen Überlebenden des Menkes-Syndroms über 18 Jahren in einer detaillierten Studie (NCT04977388) nachgewiesen. Der Forscher entwickelte kürzlich eine neue flüssige Suspension von Droxidopa, um kleinere Dosen bei pädiatrischen Überlebenden des Menkes-Syndroms in einer klinischen Studie zu testen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

6

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • Rekrutierung
        • Vagelos College of Physicians and Surgeons, Columbia University
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Stephen G Kaler, MD
        • Unterermittler:
          • Maryann Kaler, MS

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Kinder oder Jugendliche mit Menkes-Syndrom, die über die erwartete natürliche Krankheitsgeschichte hinaus überlebt haben, selbstständiges Gehen erreicht haben und nach einer frühen CuHis-Behandlung über drei Jahre hinweg die Schule besuchen, die klinische Anzeichen und Symptome einer Dysautonomie aufweisen, z.B. orthostatische Hypotonie: speziell ein Abfall des systolischen oder diastolischen Blutdrucks um mindestens 20 bzw. 10 mm Hg innerhalb von drei Minuten nach dem Aufstehen, und/oder chronischer Durchfall: Ausscheidung von weichem Stuhl mit oder ohne erhöhter Stuhlfrequenz für mehr als vier Wochen unmittelbar vor der Aufnahme in die Studie.
  2. In der Anamnese mindestens dreimal wöchentlich auftretender Schwindel/Benommenheitsgefühl beim aufrechten Stehen und/oder dreimal wöchentlich auftretende Durchfall-Episoden oder ein dringender Stuhldrang nach Nahrungsaufnahme für mehr als vier Wochen unmittelbar vor der Aufnahme in die Studie.
  3. Dokumentierte Mutation in ATP7A.
  4. Ein Elternteil muss eine Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) unterzeichnen und datieren, und der Patient muss ebenfalls zustimmen.
  5. Alter 7 bis 17 Jahre. (Die Aufnahme wird gestaffelt erfolgen, sodass mindestens die ersten beiden aufgenommenen Kinder im Alter von 12-17 Jahren sind.)
  6. Fähigkeit, das verordnete orale Northera (Droxidopa)-Regime einzuhalten.
  7. Bereitschaft, alle Studienbesuche und -verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

  1. Vorbestehende Leber- (z.B. Hepatitis, Gallengangsatresie, Zirrhose) oder Nierenerkrankung (d.h. berechnete glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min).
  2. Anamnese mit altersangepasstem Bluthochdruck im Stadium 1 (≥ 95. Perzentil) [1] (siehe auch Anhang A).
  3. Anamnese mit antihypertensiver Therapie, Herzinsuffizienz (oder verminderter Ejektionsfraktion), Herzrhythmusstörungen oder Blutungsneigung.
  4. Jede Krankheit oder Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers mit hoher Wahrscheinlichkeit verhindert, dass der Proband die Studie abschließt, oder bei der der Proband die Studienanforderungen nicht einhalten kann oder nicht angemessen einhalten wird.
  5. Jedes Alpha-1-Adrenozeptor-Agonist, Betablocker, DOPA-Decarboxylase-Inhibitor, Midodrin, Ephedrin oder Triptan-Medikament als Begleitmedikation.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Sonstiges
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Droxidopa-Behandlungsarm
Orale Verabreichung des Droxidopa-Studienmedikaments.
Arzneimittel: Droxidopa Oralprodukt
Eine 1-Monats-Versorgung enthält vorbereitete Kapseln mit entweder 20 mg, 40 mg oder 60 mg Droxidopa, plus 300 ml einfachen Sirup. Fügen Sie für jede Dosis den Inhalt von 1 Kapsel und 10 ml einfachen Sirup in einen Plastik-Messbecher von 1 Unze (ca. 30 ml) hinzu. Einfacher Sirup wird aus einer größeren Flasche mit einer 10-ml-Spritze entnommen. Durch kurzes Schwenken mischen und den gesamten Inhalt einnehmen. Bereiten Sie die Suspension frisch für jede Dosis zu und nehmen Sie die verschriebene Dosis zweimal täglich ein, etwa um 8 Uhr morgens und 14 Uhr nachmittags.
Andere Namen:
  • NORDEN
Placebo-Komparator: Placebo-Kontrollgruppe
Orale Verabreichung von Placebo-Kontrollkapseln, die vom Studienmedikament nicht zu unterscheiden sind.
Sonstiges: Placebo-Kontrolle
Die 1-Monats-Versorgung enthält vorbereitete Kapseln mit mikrokristalliner Zellulose als Placebo sowie 300 ml einfachen Sirup. Für jede Dosis geben Sie den Inhalt einer Kapsel und 10 ml einfachen Sirup in einen Plastik-Medikamentenbecher von 1 Unze. Der einfache Sirup wird mit einer 10-ml-Spritze aus einer größeren Flasche entnommen. Durch kurzes Schwenken mischen und den gesamten Inhalt einnehmen. Bereiten Sie die Suspension für jede Dosis frisch zu und nehmen Sie die verschriebene Dosis zweimal täglich, etwa um 8 Uhr morgens und 14 Uhr, ein.
Andere Namen:
  • Placebo-Pille

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE)
Zeitfenster: 10 Wochen
Dies dient der Messung der Sicherheit und Verträglichkeit des Studienmedikaments bei Kindern und Jugendlichen mit Menkes-Syndrom. Die Studie wird das Nebenwirkungsprofil der Formulierung bestimmen, indem sie die Zeit bis zum Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) und unerwünschter Ereignisse (AEs) zwischen den Behandlungs- und Placebo-Gruppen gemäß Protokolldefinition vergleicht.
10 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung des Plasmanoradrenalin- und Dihydroxyphenylglycolspiegels nach Northera (Droxidopa)
Zeitfenster: Baseline und nach der Intervention nach 4 Wochen
Plasma-L-DOPS-Spiegel: Die Spiegel von L-threo-3,4-Dihydroxyphenylserin (L-DOPS, Droxidopa) können gemessen werden, um sie mit dem bekannten pharmakokinetischen (PK) Profil von Northera (Droxidopa) zu vergleichen (Spitzenwert nach etwa 3 Stunden).
Der Assay für Plasma-LDOPS und Plasma-Katecholamine (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion) ist derselbe.
Messungen von L-DOPS können eine Korrelation zwischen Plasma-L-DOPS und Plasma-Noradrenalinspiegeln ermöglichen.
Baseline und nach der Intervention nach 4 Wochen
Änderung des systolischen Blutdrucks
Zeitfenster: Baseline und nach der Intervention nach 4 Wochen
Der Blutdruck (BP) wird mit einem Standard-Blutdruckmessgerät gemessen, während die Probanden stehen, und zwischen liegender und aufrechter Position auf dem Kipptisch nach Northera (Droxidopa). Einheit: mm Hg. Die Kipptisch-Untersuchung beinhaltet, dass der Patient auf dem Kipptisch positioniert wird, wobei die Füße auf Fußplatten ruhen. Kontinuierliche Blutdruckmonitore werden dann am Probanden angebracht. Der gesamte Tisch kann gekippt werden, um sich von 0° auf 60° in etwa 45 s zu bewegen, wodurch die Bestimmung von Änderungen von Puls und Blutdruck basierend auf liegender (0°) und stehender (60°) Position ermöglicht wird.
Baseline und nach der Intervention nach 4 Wochen
Durchschnittliche Anzahl täglicher Stuhlgänge
Zeitfenster: Baseline, 4 Wochen
Gastrointestinale Symptome werden mithilfe des Reizdarmsyndrom-Durchfall-Berichts überwacht. Eine Verringerung der täglichen Stuhlgangshäufigkeit zählt als Verbesserung.
Baseline, 4 Wochen
Durchschnittliche Stehzeit
Zeitfenster: Baseline und nach der Intervention nach 4 Wochen
Dies dient dazu, etwaige Verbesserungen der körperlichen Verfassung mithilfe von Belastungstests zu messen. Je länger die Stehzeit, desto größer die Verbesserung. Einheit: Minuten.
Baseline und nach der Intervention nach 4 Wochen
Durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest-Strecke
Zeitfenster: Baseline und Post-Intervention nach 4 Wochen
Dies dient dazu, etwaige Verbesserungen der körperlichen Leistungsfähigkeit mithilfe von Belastungstests zu messen. Je weiter die zurückgelegte Strecke, desto größer ist die Verbesserung. Die primäre Messgröße beim 6-Minuten-Gehtest (6MWT) ist die Gesamtdistanz, die eine Person zu gehen schafft, die wir als 6MWD (6-Minuten-Gehstrecke) bezeichnen und zur Beurteilung des funktionellen Status eines Patienten heranziehen können. Für gesunde Menschen im Alltag liegt die durchschnittliche Gehstrecke bei diesem Test zwischen 400 und 700 Metern.
Baseline und Post-Intervention nach 4 Wochen

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der Punktwerte im Orthostatic Hypotension Symptom Assessment-Fragebogen nach Northera (Droxidopa)
Zeitfenster: Baseline und nach der Intervention nach 4 Wochen
Der Orthostatische Hypotonie-Fragebogen (OHQ) wurde mit zwei Komponenten entwickelt: der sechs Punkte umfassenden Symptom-Bewertungsskala und einer vier Punkte umfassenden täglichen Aktivitätsskala, um die Belastung durch Symptome zu bewerten. Anschließend wurden Validierungsanalysen für die beiden Skalen und einen zusammengesetzten Score des OHQ durchgeführt. Je niedriger die OHQ-Werte, desto weniger schwerwiegend sind die Symptome.
Baseline und nach der Intervention nach 4 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Stephen G. Kaler

Ermittler

  • Hauptermittler: Stephen G Kaler, MD, MPH, Columbia University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

10. August 2026

Primärer Abschluss (Geschätzt)

30. Juni 2030

Studienabschluss (Geschätzt)

30. Juni 2030

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Februar 2026

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. Februar 2026

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

10. Februar 2026

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. Juli 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Juli 2026

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ACYY0326

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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