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Estudo de Fase I/II do NORTHERA (DROXIDOPA) para Disautonomia em Sobreviventes Pediátricos da Doença de Menkes.

16 de julho de 2026 atualizado por: Stephen G. Kaler

Estudo de Fase I/II do NORTHERA (DROXIDOPA) para Disautonomia em Sobreviventes Pediátricos da Doença de Menkes: Ensaio Clínico Randomizado Controlado por Placebo de Crossover Duplo-cego.

Este ensaio clínico avaliará a segurança, tolerabilidade, dosagem e eficácia da Northera (Droxidopa) em crianças com doença de Menkes, com idades entre os 7 e os 17 anos, que sobreviveram aos principais efeitos neurodegenerativos e neurocognitivos da doença de Menkes através de tratamento precoce com Histidinato de Cobre. O investigador hipotetiza que o tratamento com Northera (Droxidopa) em sobreviventes pediátricos da doença de Menkes com sintomas de disautonomia (por exemplo, síncope, tonturas, hipotensão ortostática, condução sinoatrial anormal e disfunção intestinal ou vesical) devido à deficiência da cuproenzima dopamina-beta-hidroxilase será seguro e corrigirá ou melhorará os níveis neuroquímicos no sangue, aumentará a pressão arterial sistólica e produzirá melhoria sintomática e uma melhor qualidade de vida. O investigador testará esta hipótese, em seis a dez crianças ou adolescentes sobreviventes da doença de Menkes, através de um ensaio controlado por placebo para avaliar as taxas de eventos adversos e se a administração oral de Northera (Droxidopa) em doses estabelecidas para cada indivíduo por meio de titulação cuidadosa da dose melhora os níveis plasmáticos de norepinefrina e di-hidroxifenilglicol (DHPG), aumenta a pressão arterial sistólica e melhora o desempenho em testes de esforço físico. Como medida de resultado exploratória, o estudo validará o questionário de Avaliação de Sintomas de Hipotensão Ortostática (OHSA) para esta população durante dois períodos de quatro semanas de tratamento ativo ou com placebo.

Objetivo 1. Determinar a segurança da Droxidopa em sobreviventes pediátricos da doença de Menkes.

Objetivo 2. Determinar a eficácia da Droxidopa em sobreviventes da doença de Menkes. O investigador hipotetiza que o tratamento com baixa dose de Droxidopa em sobreviventes da doença de Menkes clássica, com idades entre os 7 e os 17 anos, melhorará a hipotensão ortostática e atenuará outros sinais e sintomas de disautonomia. Este estudo piloto empregará um paradigma de dose ascendente num desenho cruzado randomizado duplamente cego controlado por placebo para otimizar o poder estatístico e discernir rigorosamente os efeitos do tratamento em 1) testes de mesa basculante para hipotensão ortostática, 2) pressão arterial sistólica e diastólica, 3) níveis neuroquímicos plasmáticos e 4) testes de esforço físico. O ensaio também validará o questionário de Avaliação de Sintomas de Hipotensão Ortostática (OHSA) para esta população de crianças e adolescentes. Este estudo aborda uma importante necessidade clínica não satisfeita para indivíduos com uma doença rara, a doença de Menkes.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Esta proposta descreve um esforço concertado para avaliar a segurança e eficácia do aminoácido sintético L-threo-3,4-dihidroxifenilserina (Droxidopa) para os sintomas de disautonomia que são comuns em sobreviventes pediátricos da doença de Menkes. A doença de Menkes clássica é uma doença recessiva ligada ao X, fatal, da homeostase do cobre, que resulta de variantes num gene transportador de cobre, ATP7A, e tem uma prevalência estimada ao nascimento de 1 em 35.000 homens. A tragédia da doença de Menkes envolve a aparente boa saúde dos bebés afetados, tanto pré-natalmente como durante as primeiras 6-8 semanas de vida, após as quais surgem sinais e sintomas de degeneração do sistema nervoso central (SNC). A nossa investigação clínica anterior demonstrou que o diagnóstico precoce (dentro de aproximadamente 28 dias após o nascimento) e três anos de tratamento diário com injeções subcutâneas de Histidinato de Cobre (NDA #34,166) podem prolongar a sobrevivência e melhorar marcadamente os resultados do neurodesenvolvimento e neurocognitivos. No entanto, os sobreviventes dos graves efeitos da doença no SNC desenvolvem frequentemente sintomas de disautonomia, como síncope, tonturas, hipotensão ortostática, condução sinoauricular anormal, bradicardia noturna e disfunção intestinal ou da bexiga, começando na meia-infância. Estes problemas são causados por uma deficiência parcial da dopamina-beta-hidroxilase (DBH), que requer ATP7A para entregar Cu a compartimentos intracelulares para incorporação como seu cofator enzimático. A DBH normalmente converte dopamina em norepinefrina, e sintomas semelhantes são relatados em indivíduos com ausência congénita de DBH, uma doença recessiva autossómica. O fármaco Droxidopa é um aminoácido sintético L-threo-3,4-dihidroxifenilserina e pode ser metabolizado pela enzima não dependente de cobre DOPA descarboxilase para produzir norepinefrina, contornando o defeito enzimático da DBH. O investigador demonstrou melhorias neuroquímicas num modelo murino da doença de Menkes com este composto, bem como em sobreviventes adultos da doença de Menkes com mais de 18 anos num ensaio detalhado (NCT04977388). O investigador desenvolveu recentemente uma nova suspensão líquida de Droxidopa para testar doses mais pequenas em sobreviventes pediátricos da doença de Menkes num ensaio clínico.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

6

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • Recrutamento
        • Vagelos College of Physicians and Surgeons, Columbia University
        • Contato:
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Stephen G Kaler, MD
        • Subinvestigador:
          • Maryann Kaler, MS

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Filho

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critérios de Inclusão:

  1. Crianças ou adolescentes com doença de Menkes que sobreviveram além da história natural esperada, alcançaram deambulação independente e frequentam a escola após tratamento precoce com CuHis durante três anos, que manifestem sinais e sintomas clínicos de disautonomia, por exemplo, hipotensão ortostática: especificamente, uma diminuição na pressão arterial sistólica ou diastólica de pelo menos 20 ou 10 mm Hg, respetivamente, dentro de três minutos após se levantarem, e/ou diarreia crónica: produção de fezes moles com ou sem aumento da frequência das dejeções durante mais de quatro semanas imediatamente antes da inscrição.
  2. Histórico de ocorrência de tonturas/sensação de desmaio pelo menos três vezes por semana enquanto em pé e/ou episódios de diarreia três vezes por semana ou necessidade urgente de defecar após a ingestão de alimentos durante mais de quatro semanas imediatamente antes da inscrição.
  3. Mutação documentada no gene ATP7A.
  4. Um dos pais deve assinar e datar um Formulário de Consentimento Informado (FCI) e o paciente também deve dar o seu assentimento.
  5. Idade entre 7 e 17 anos. (A inscrição será escalonada de modo que pelo menos as duas primeiras crianças inscritas tenham entre 12 e 17 anos.)
  6. Capacidade de aderir ao regime prescrito de Northera (Droxidopa) oral.
  7. Disposição para cumprir todas as visitas e procedimentos do estudo.

Critérios de Exclusão:

  1. Doença hepática preexistente (por exemplo, hepatite, atresia biliar, cirrose) ou doença renal (ou seja, taxa de filtração glomerular calculada <30 ml/min).
  2. Histórico de hipertensão estágio 1 ajustada à idade (≥ percentil 95) [1] (ver também Anexo A).
  3. Histórico de terapia anti-hipertensiva, insuficiência cardíaca (ou fração de ejeção diminuída), arritmia cardíaca ou diáteses hemorrágicas.
  4. Qualquer doença ou condição que, na opinião do Investigador, tenha uma alta probabilidade de impedir o sujeito de completar o estudo ou onde o sujeito não possa ou não queira cumprir adequadamente os requisitos do estudo.
  5. Qualquer agonista alfa-1 adrenorreceptor, bloqueador beta, inibidor da DOPA descarboxilase, midodrina, efedrina ou qualquer medicamento triptano como medicação concomitante.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Outro
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Braço de Tratamento com Droxidopa
Administração oral do medicamento do estudo de droxidopa.
Medicamento: Produto Oral de Droxidopa
1 mês de fornecimento conterá cápsulas pré-preparadas contendo 20mg, 40mg ou 60mg de Droxidopa, mais 300 ml de xarope simples. Para cada dose, adicione o conteúdo de 1 cápsula e 10 ml de xarope simples a um copo de medicação de plástico de 1 onça. O xarope simples será dispensado de uma garrafa maior usando uma seringa de 10mL. Misture agitando brevemente e consuma todo o conteúdo. Prepare a suspensão fresca para cada dose e tome a dose prescrita duas vezes ao dia, aproximadamente às 8h e às 14h.
Outros nomes:
  • NORTE
Comparador de Placebo: Braço de Controlo com Placebo
Administração oral de cápsulas de controlo com placebo que são indistinguíveis do fármaco do estudo.
Outro: Controlo com Placebo
O fornecimento de 1 mês conterá cápsulas pré-preparadas contendo placebo de celulose microcristalina, mais 300 ml de xarope simples. Para cada dose, adicione o conteúdo de 1 cápsula e 10 ml de xarope simples a um copo de medicamento de plástico de 1 onça. O xarope simples será dispensado de uma garrafa maior usando uma seringa de 10 mL. Misture agitando brevemente e consuma todo o conteúdo. Prepare a suspensão fresca para cada dose e tome a dose prescrita duas vezes ao dia, aproximadamente às 8h e às 14h.
Outros nomes:
  • Pílula placebo

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência de EAGs
Prazo: 10 semanas
Isto destina-se a medir a segurança e a tolerabilidade do medicamento do estudo em crianças e adolescentes com doença de Menkes. O estudo irá determinar o perfil de eventos adversos da formulação, comparando o tempo até ao evento de eventos adversos graves (EAGs) e eventos adversos (EAs) entre os braços de tratamento e placebo, conforme definido no protocolo.
10 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração no nível de norepinefrina plasmática e di-hidroxifenilglicol após Northera (Droxidopa)
Prazo: Baseline e pós-intervenção às 4 semanas
Níveis de L-DOPS no plasma: Os níveis de L-treo-3,4-dihidroxifenilserina (L-DOPS, droxidopa) podem ser medidos para comparação com o perfil farmacocinético (PK) conhecido do Northera (Droxidopa) (nível máximo em aproximadamente 3 horas). O ensaio para LDOPS plasmático e catecolaminas plasmáticas (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com deteção eletroquímica) é o mesmo. As medições de L-DOPS podem permitir a correlação entre os níveis de L-DOPS plasmático e os níveis de norepinefrina plasmática.
Baseline e pós-intervenção às 4 semanas
Alteração na pressão arterial sistólica
Prazo: Baseline e pós-intervenção às 4 semanas
A pressão arterial (PA) será medida com um monitor de pressão arterial padrão enquanto os sujeitos estiverem de pé, e entre as posições de decúbito dorsal e de inclinação na mesa basculante após a administração de Northera (Droxidopa). Unidade: mm Hg. O teste na mesa basculante envolve posicionar o paciente na mesa basculante com os pés apoiados nas placas dos pés. Os monitores de pressão arterial contínuos são então colocados no sujeito. A mesa inteira pode ser inclinada para passar de um ângulo de 0˚ para 60˚ em aproximadamente 45s, permitindo determinar as alterações no pulso e na pressão arterial com base nas posições de decúbito dorsal (0˚) e de pé (60˚).
Baseline e pós-intervenção às 4 semanas
Número médio de evacuações intestinais diárias
Prazo: Linha de base, 4 semanas
Os sintomas gastrointestinais serão monitorizados através do relatório da síndrome do intestino irritável com diarreia. Uma diminuição na contagem diária de movimentos intestinais conta como uma melhoria.
Linha de base, 4 semanas
Tempo médio de pé
Prazo: Baseline e pós-intervenção às 4 semanas
Isto serve para medir qualquer melhoria na fisicalidade através do desempenho em testes de esforço físico. Quanto maior for o tempo em pé, maior será a melhoria. Unidade: minutos.
Baseline e pós-intervenção às 4 semanas
Distância média percorrida em 6 minutos
Prazo: Baseline e pós-intervenção às 4 semanas
Isto serve para medir qualquer melhoria na capacidade física através do desempenho em testes de esforço físico. Quanto maior a distância, maior a melhoria. A medição primária obtida no teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) é a distância final que uma pessoa consegue caminhar, a que chamamos de DC6M (distância de caminhada de 6 minutos), que pode ser utilizada para avaliar o estado funcional de um paciente. Para pessoas saudáveis no dia a dia, a distância média percorrida durante este teste situa-se entre os 400 e os 700 metros.
Baseline e pós-intervenção às 4 semanas

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração nas pontuações no questionário de Avaliação de Sintomas de Hipotensão Ortostática após Northera (Droxidopa)
Prazo: Linha de base e pós-intervenção às 4 semanas
O Questionário de Hipotensão Ortostática (OHQ) foi desenvolvido com dois componentes: a escala de avaliação de sintomas com seis itens e uma escala de atividades diárias com quatro itens para avaliar o impacto dos sintomas. Foram realizadas análises de validação nas duas escalas e numa pontuação composta do OHQ. Quanto mais baixas as pontuações do OHQ, menos graves são os sintomas.
Linha de base e pós-intervenção às 4 semanas

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Stephen G. Kaler

Investigadores

  • Investigador principal: Stephen G Kaler, MD, MPH, Columbia University

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Estimado)

10 de agosto de 2026

Conclusão Primária (Estimado)

30 de junho de 2030

Conclusão do estudo (Estimado)

30 de junho de 2030

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

4 de fevereiro de 2026

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

4 de fevereiro de 2026

Primeira postagem (Real)

10 de fevereiro de 2026

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

20 de julho de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de julho de 2026

Última verificação

1 de julho de 2026

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • ACYY0326

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

INDECISO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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