Ribociclib bei Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem frühem Brustkrebs mit Resterkrankung nach neoadjuvanter Chemotherapie

Einschlusskriterien:

• Bereitschaft zur Studienteilnahme mit schriftlicher Einwilligung nach Aufklärung
• Weiblich, mindestens 18 Jahre alt
• Histologisch bestätigtes einseitiges oder beidseitiges primäres invasives Mammakarzinom
• Residuale invasive Erkrankung nach neoadjuvanter Therapie entweder in der Brust oder als residuale Lymphknoteninvasion
• Histologisch bestätigter hormonrezeptorpositiver Status (≥1% ER- und/oder PR-positive Zellen) und HER2-negativer Status (IHC 2+ mit FISH-negativ oder IHC 0-1+), vorzugsweise anhand einer Stanzbiopsie der Brust oder Gewebe aus der residualen invasiven Erkrankung nach neoadjuvanter Therapie beurteilt, oder falls kein anderes Gewebe verfügbar ist, kann der residuale Tumor des Lymphknotens beurteilt werden. Bei beidseitigem Brustkrebs muss das Tumorgewebe beider Seiten beurteilbar sein.
• Histologisch bestätigter Ki67-Expressionstatus, vorzugsweise anhand einer Stanzbiopsie oder der residualen invasiven Erkrankung der Brust nach neoadjuvanter Therapie beurteilt, oder falls nicht möglich, anhand der residualen Lymphknoteninvasion. Bei beidseitigem Brustkrebs muss das Tumorgewebe beider Seiten beurteilbar sein.
• QTc-Intervall < 450 ms mit mittlerer Ruheherzfrequenz 50-99 Schläge/min (bestimmt durch EKG)
• Patientinnen müssen eine neoadjuvante Chemotherapie von mindestens 18 Wochen erhalten haben. Dieser Zeitraum muss 6 Wochen einer taxanhaltigen neoadjuvanten Therapie umfassen (Ausnahme: Für Patientinnen mit progressiver Erkrankung, die nach mindestens 6 Wochen taxanhaltiger neoadjuvanter Behandlung auftrat, ist auch eine Gesamtbehandlungsdauer von weniger als 18 Wochen zulässig).
• Adäquate chirurgische Behandlung einschließlich Resektion aller klinisch evidenten Erkrankungen und ipsilateraler axillärer Lymphknotendissektion. Bei brusterhaltender Operation als endgültige Behandlung ist eine histologisch vollständige Resektion (R0) des invasiven und duktalen In-situ-Tumors erforderlich. Nach totaler Mastektomie darf kein Anhalt für makroskopisch residuale Erkrankung (R2) vorliegen (R1-Resektion ist akzeptabel). Axilläre Dissektion ist bei Patientinnen mit negativer Sentinel-Lymphknotenbiopsie vor (pN0, pN+[mic]) oder nach (ypN0, ypN+[mic]) neoadjuvanter Chemotherapie nicht erforderlich.
• Weniger als 16 Wochen seit dem Datum der endgültigen Operation oder weniger als 10 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie (je nachdem, was später eintritt) zum Zeitpunkt der Randomisierung
• Abschluss der adjuvanten Strahlentherapie gemäß Standardleitlinien (z.B. NCCN) wird dringend empfohlen. Wenn keine Strahlentherapie durchgeführt wird, muss der Grund hierfür im eCRF dokumentiert werden.
• Kein klinischer Hinweis auf lokoregionäres oder fernes Rezidiv während oder nach präoperativer Chemotherapie. Lokale Progression während der Chemotherapie ist kein Ausschlusskriterium.
• c/pT3N0; c/pT2N0 mit MammaPrint Hochrisiko, G3, G2+Ki67 ≥20% oder lymphovaskulärer Invasion
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status 0 oder 1
• Abklingen aller akuten toxischen Wirkungen vorangegangener Antitumortherapie oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤1 (außer Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für die Patientin darstellen)
• Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 5 Jahren unabhängig von der Brustkrebsdiagnose
• Die Patientin muss für geplante Besuche, Behandlung und Nachsorge erreichbar sein. Patientinnen, die in diese Studie eingeschrieben sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt werden, das der Haupt- oder ein Co-Untersuchungsort sein kann.

Ausschlusskriterien:

• c/pN+
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Substanzen ähnlich Ribociclib oder auf Aromatasehemmer
• Unzureichende Organfunktion unmittelbar vor Randomisierung einschließlich: Hämoglobin <10g/dL (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 10^9/L); Thrombozyten <100.000/mm³ (< 100 x 10^9/L); AST oder ALT >1,5-fache obere Normgrenze (ULN); alkalische Phosphatase > 2,5-fache ULN; Gesamt-Bilirubin im Serum > 1,25-fache ULN; Serumkreatinin >1,25-fache ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance < 60 mL/min, berechnet nach der institutsspezifischen Standardmethode; schwere und relevante Komorbidität, die mit der Studienteilnahme interferieren würde
• Hinweis auf Infektion einschließlich Wundinfektionen, Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) oder jeglicher Art von Hepatitis
• Die kumulative Dosis von Doxorubicin beträgt mehr als 450mg/m² oder von Epirubicin mehr als 900mg/m²
• Unkontrollierte Elektrolytstörungen (z.B. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, anhaltende Herzrhythmusstörungen vom NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≥2, Vorhofflimmern jeglichen Grades, koronarer/peripherer Arterien-Bypass, symptomatische Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Insult einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatische Lungenembolie
• Aktive entzündliche Darmerkrankung oder chronischer Durchfall, Kurzdarmsyndrom oder jegliche Operation des oberen Gastrointestinaltrakts einschließlich Magenresektion
• Vorherige Malignität (einschließlich invasivem oder duktalem In-situ-Brustkrebs) innerhalb von 5 Jahren vor Randomisierung, außer kurativ behandelten Basalzellkarzinomen der Haut und Zervixkarzinomen in situ
• Aktuelle schwere akute oder unkontrollierte chronische systemische Erkrankung (z.B. Diabetes mellitus) oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte und nach Einschätzung des Prüfers die Patientin für den Eintritt in diese Studie ungeeignet machen würde
• Kürzliches (innerhalb des letzten Jahres) oder aktives suizidales Verhalten
• Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studiendauer und für 90 Tage nach Absetzen adäquate nicht-hormonelle Verhütungsmaßnahmen (Barrieremethoden, intrauterine Kontrazeptiva, Sterilisation) anwenden. Ein Serum-Schwangerschaftstest muss bei prämenopausalen Frauen oder Frauen mit Amenorrhoe von weniger als 12 Monaten negativ sein.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung
• 10 Wochen oder mehr sind seit Abschluss der Strahlentherapie am Tag der Randomisierung vergangen und 16 Wochen sind seit dem Datum der endgültigen Operation vergangen
• Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor
• Patientinnen, die innerhalb der letzten 7 Tage vor Randomisierung behandelt wurden und/oder gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die als starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren bekannt sind
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem nicht zugelassenen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Randomisierung