Ribociclib w hormonozależnym, HER2-ujemnym wczesnym raku piersi z chorobą resztkową po neoadjuvantowej chemioterapii

Kryteria włączenia:

• Gotowość do udziału w badaniu z pisemną świadomą zgodą
• Kobieta w wieku co najmniej 18 lat
• Histologicznie potwierdzony jednostronny lub obustronny pierwotny inwazyjny rak piersi
• Resztkowa choroba inwazyjna po leczeniu neoadiuwantowym, zarówno w piersi, jak i jako resztkowa inwazja węzłowa
• Histologicznie potwierdzony dodatni status receptorów hormonalnych (≥1% ER i/lub PR dodatnich komórek barwionych) oraz HER2-ujemny (IHC 2+ z FISH-ujemnym lub IHC 0-1+) oceniany najlepiej na biopsji rdzeniowej piersi lub tkance z resztkowej choroby inwazyjnej po leczeniu neoadiuwantowym, lub jeśli nie ma innej dostępnej tkanki, można ocenić resztkowy guz węzła chłonnego. W przypadku obustronnego raka piersi, tkanka nowotworowa z obu stron musi być możliwa do oceny.
• Histologicznie potwierdzona ekspresja Ki67 oceniana najlepiej na biopsji rdzeniowej lub resztkowej chorobie inwazyjnej piersi po leczeniu neoadiuwantowym, lub jeśli to niemożliwe, na resztkowej inwazji węzłowej. W przypadku obustronnego raka piersi, tkanka nowotworowa z obu stron musi być możliwa do oceny.
• Odstęp QTc < 450 ms ze średnią spoczynkową częstością serca 50-99 uderzeń/min (określone za pomocą EKG)
• Pacjentki musiały otrzymać neoadiuwantową chemioterapię przez co najmniej 18 tygodni. Okres ten musi obejmować 6 tygodni neoadiuwantowej terapii zawierającej taksan (Wyjątek: Dla pacjentek z progresją choroby, która wystąpiła po co najmniej 6 tygodniach leczenia neoadiuwantowego zawierającego taksan, całkowity okres leczenia krótszy niż 18 tygodni również kwalifikuje się)
• Odpowiednie leczenie chirurgiczne, w tym resekcja wszystkich klinicznie widocznych zmian i ipsilateralna limfadenektomia pachowa. Histologicznie całkowita resekcja (R0) guza inwazyjnego i wewnątrzprzewodowego in situ jest wymagana w przypadku chirurgii oszczędzającej piersi jako ostatecznego leczenia. Po całkowitej mastektomii nie jest wymagany brak makroskopowej choroby resztkowej (R2) (resekcja R1 jest akceptowalna). Limfadenektomia pachowa nie jest wymagana u pacjentek z ujemną biopsją węzła wartowniczego przed (pN0, pN+[mic]) lub po (ypN0, ypN+[mic]) neoadiuwantowej chemioterapii.
• Od daty ostatecznej operacji minęło mniej niż 16 tygodni lub od zakończenia radioterapii minęło mniej niż 10 tygodni (w zależności od tego, co nastąpi później) w dniu randomizacji.
• Zakończenie radioterapii adjuwantowej zgodnie ze standardowymi wytycznymi (np. NCCN) jest zdecydowanie zalecane. Jeśli radioterapia nie jest przeprowadzana, powód tego musi być udokumentowany w eCRF.
• Brak klinicznych dowodów na wznowę miejscową, regionalną lub odległą w trakcie lub po chemioterapii przedoperacyjnej. Postęp miejscowy w trakcie chemioterapii nie jest kryterium wykluczenia.
• c/pT3N0; c/pT2N0 z wysokim ryzykiem według MammaPrint, G3, G2+Ki67 ≥20% lub inwazją naczyniowo-limfatyczną
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1
• Ustąpienie wszystkich ostrych efektów toksycznych poprzedniej terapii przeciwnowotworowej lub procedur chirurgicznych do stopnia ≤1 według NCI CTCAE wersja 4.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności nieuznawanych za zagrożenie bezpieczeństwa dla pacjentki według uznania badacza)
• Szacowana oczekiwana długość życia co najmniej 5 lat niezależnie od rozpoznania raka piersi
• Pacjentka musi być dostępna na zaplanowane wizyty, leczenie i obserwację. Pacjentki zarejestrowane w tym badaniu muszą być leczone w ośrodku uczestniczącym, który może być miejscem głównego lub współbadacza.

Kryteria wykluczenia:

• c/pN+
• Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na związki podobne do rybocyklibu lub na inhibitor aromatazy
• Niewydolność narządowa bezpośrednio przed randomizacją, w tym: Hemoglobina <10g/dL (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2.0 x 10^9/L); Płytki krwi <100,000/mm³ (< 100 x 10^9/L); AST lub ALT >1.5 x górna granica normy (GGN); fosfataza alkaliczna > 2.5 x GGN; całkowita bilirubina w surowicy > 1.25 x GGN; kreatynina w surowicy >1.25 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny < 60 mL/min obliczony metodą standardową dla instytucji; ciężkie i istotne choroby współistniejące, które mogłyby wpłynąć na udział w badaniu.
• Dowody na infekcję, w tym infekcje ran, wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub jakikolwiek typ wirusowego zapalenia wątroby
• Skumulowana dawka doksorubicyny przekracza 450mg/m² lub epirubicyny przekracza 900mg/m²
• Nieuregulowane zaburzenia elektrolitowe (np. hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia)
• Wystąpienie któregokolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, trwające zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 według NCI CTCAE wersja 4.0, migotanie przedsionków dowolnego stopnia, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu w tym przemijający atak niedokrwienny, lub objawowa zatorowość płucna
• Aktywna choroba zapalna jelit lub przewlekła biegunka, zespół krótkiego jelita, lub jakakolwiek operacja górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym resekcja żołądka
• Przebyty nowotwór złośliwy (w tym inwazyjny lub wewnątrzprzewodowy rak piersi in situ) w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka in situ szyjki macicy
• Obecna ciężka ostra lub niekontrolowana przewlekła choroba ogólnoustrojowa (np. cukrzyca) lub stan psychiatryczny lub nieprawidłowość laboratoryjna, która może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badawczego lub może zakłócać interpretację wyników badania i, według oceny badacza, czyniłaby pacjentkę nieodpowiednią do włączenia do tego badania
• Niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne zachowania samobójcze
• Ciaża lub okres laktacji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie niehormonalne środki antykoncepcyjne (metody barierowe, wewnątrzmaciczne urządzenia antykoncepcyjne, sterylizacja) podczas leczenia w badaniu i przez 90 dni po jego zakończeniu. Test ciążowy z surowicy musi być ujemny u kobiet przed menopauzą lub kobiet z brakiem miesiączki krótszym niż 12 miesięcy.
• Duża operacja w ciągu 2 tygodni przed randomizacją
• Od zakończenia radioterapii w dniu randomizacji minęło 10 tygodni lub więcej i od daty ostatecznej operacji minęło 16 tygodni
• Poprzednie leczenie jakimkolwiek inhibitorem CDK4/6
• Pacjentki leczone w ciągu ostatnich 7 dni przed randomizacją i/lub jednoczesne stosowanie leków znanych jako silne inhibitory lub induktory CYP3A4
• Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi. Udział w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badawczym, nieniedostępnym na rynku lekiem w ciągu 30 dni przed randomizacją.