Ribociclib bij hormoonreceptor-positief, HER2-negatief vroeg stadium borstkanker met restziekte na neoadjuvante chemotherapie

Inclusiecriteria:

• Bereidheid tot deelname aan de studie met schriftelijk geïnformeerde toestemming
• Vrouw, leeftijd minimaal 18 jaar
• Histologisch bevestigd unilateraal of bilateraal primair invasief mammacarcinoom
• Resterende invasieve ziekte na neoadjuvante behandeling, hetzij in de borst, hetzij als resterende lymfeklierinvasie
• Histologisch bevestigd hormoonreceptorpositief (≥1% ER en/of PR positief gekleurde cellen) en HER2-negatief (IHC 2+ met FISH-negatief of IHC 0-1+), bij voorkeur beoordeeld op een kernbiopt van de borst of weefsel van post-neoadjuvante resterende invasieve ziekte, of indien geen ander weefsel beschikbaar is, kan het resterende tumorweefsel van de lymfeklier worden beoordeeld. In geval van bilateraal mammacarcinoom moet tumorweefsel van beide zijden beoordeelbaar zijn
• Histologisch bevestigde Ki67-expressie, bij voorkeur beoordeeld op kernbiopt of post-neoadjuvante resterende invasieve ziekte van de borst, of indien niet mogelijk, van resterende lymfeklierinvasie. In geval van bilateraal mammacarcinoom moet tumorweefsel van beide zijden beoordeelbaar zijn
• QTc-interval < 450 msec met een gemiddelde rusthartslag van 50-99 slagen/min (bepaald door ECG)
• Patiënten moeten neoadjuvante chemotherapie van minimaal 18 weken hebben ontvangen. Deze periode moet 6 weken van een taxaan-bevattende neoadjuvante therapie omvatten (Uitzondering: voor patiënten met progressieve ziekte die optrad na minimaal 6 weken taxaan-bevattende neoadjuvante behandeling is ook een totale behandelperiode van minder dan 18 weken in aanmerking komend)
• Adequate chirurgische behandeling inclusief resectie van alle klinisch evidente ziekte en ipsilaterale okselklierdissectie. Histologisch volledige resectie (R0) van de invasieve en ductale in situ tumor is vereist in geval van borstsparende chirurgie als definitieve behandeling. Na totale mastectomie is geen bewijs van macroscopisch residuele ziekte (R2) vereist (R1-resectie is acceptabel). Okseldissectie is niet vereist bij patiënten met een negatieve schildwachtklierbiopsie voor (pN0, pN+[mic]) of na (ypN0, ypN+[mic]) neoadjuvante chemotherapie
• Minder dan 16 weken interval sinds de datum van de definitieve chirurgie of minder dan 10 weken na voltooiing van radiotherapie (afhankelijk van wat later plaatsvindt) op de datum van randomisatie
• Voltooiing van adjuvante radiotherapie volgens standaardrichtlijnen (bijv. NCCN) wordt sterk aanbevolen. Indien radiotherapie niet wordt uitgevoerd, moet de reden hiervoor worden gedocumenteerd in de eCRF
• Geen klinisch bewijs voor locoregionale of metastatische recidieven tijdens of na preoperatieve chemotherapie. Lokale progressie tijdens chemotherapie is geen uitsluitingscriterium
• c/pT3N0; c/pT2N0 met MammaPrint hoog-risico, G3, G2+Ki67 ≥20%, of lymfovasculaire invasie
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus 0 of 1
• Resolutie van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of chirurgische procedures tot NCI CTCAE versie 4.0 Graad ≤1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd)
• Verwachte levensverwachting van minimaal 5 jaar, ongeacht de diagnose van borstkanker
• De patiënt moet toegankelijk zijn voor geplande bezoeken, behandeling en follow-up. Patiënten die zijn geregistreerd voor deze studie moeten worden behandeld in het deelnemende centrum, dat de locatie van de hoofdonderzoeker of een mede-onderzoeker kan zijn

Exclusiecriteria:

• c/pN+
• Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op verbindingen vergelijkbaar met ribociclib of op aromataseremmer
• Onvoldoende orgaanfunctie direct voorafgaand aan randomisatie, inclusief: Hemoglobine <10g/dL (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2.0 x 10^9/L); Trombocyten <100.000/mm³ (< 100 x 10^9/L); AST of ALT >1.5 x bovenste limiet van normaal (ULN); alkalische fosfatase > 2.5 x ULN, totaal serum bilirubine > 1.25 x ULN; serum creatinine >1.25 x ULN of geschatte creatinineklaring < 60 mL/min, berekend volgens de methode die standaard is voor de instelling; ernstige en relevante comorbiditeit die zou interfereren met deelname aan de studie
• Bewijs van infectie, inclusief wondinfecties, Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) of enig type hepatitis
• De cumulatieve dosis doxorubicine is meer dan 450mg/m² of epirubicine is meer dan 900mg/m²
• Ongereguleerde elektrolytstoornissen (bijv. hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie)
• Een van de volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, aanhoudende cardiale dysritmieën van NCI CTCAE versie 4.0 Graad ≥2, atriumfibrilleren van welke graad dan ook, coronaire/perifere arteriële bypassoperatie, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval, of symptomatische longembolie
• Actieve inflammatoire darmziekte of chronische diarree, short bowel syndroom, of enige bovenste gastro-intestinale chirurgie inclusief gastrectomie
• Eerdere maligniteit (inclusief invasief of ductaal in situ mammacarcinoom) binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid en carcinoma in situ van de cervix
• Huidige ernstige acute of ongecontroleerde chronische systemische ziekte (bijv. diabetes mellitus) of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico geassocieerd met studiedeelname of toediening van het onderzoeksproduct kan verhogen of de interpretatie van de studieresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie
• Recente (binnen het afgelopen jaar) of actief suïcidaal gedrag
• Zwangerschap of lactatieperiode. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate niet-hormonale anticonceptiemaatregelen (barrièremethoden, intra-uteriene anticonceptieapparaten, sterilisatie) implementeren tijdens de studiebehandeling en gedurende 90 dagen na stopzetting. Een serumzwangerschapstest moet negatief zijn bij premenopauzale vrouwen of vrouwen met amenorroe van minder dan 12 maanden
• Grote chirurgie binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie
• 10 weken of meer zijn verstreken sinds voltooiing van radiotherapie op de dag van randomisatie en 16 weken interval sinds de datum van de definitieve chirurgie zijn verstreken
• Eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer
• Patiënten behandeld binnen de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie en/of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers of -induceerders zijn
• Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen. Deelname aan een andere klinische studie met een niet-geregistreerd onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie