Ribociclib no Cancro da Mama Precoce com Recetores Hormonais Positivos e HER2 Negativo com Doença Residual Após Quimioterapia Neoadjuvante

Critérios de Inclusão:

• Disponibilidade para participação no estudo com consentimento informado por escrito
• Mulheres com idade igual ou superior a 18 anos
• Cancro da mama primário invasivo unilateral ou bilateral confirmado histologicamente
• Doença invasiva residual pós-neoadjuvante na mama ou como invasão nodal residual
• Recetores hormonais positivos confirmados histologicamente (≥1% de células coradas positivas para ER e/ou PR) e HER2-negativo (IHC 2+ com FISH-negativo ou IHC 0-1+) avaliados preferencialmente em biópsia por agulha grossa da mama ou tecido da doença invasiva residual pós-neoadjuvante, ou se não houver outro tecido disponível, o tumor residual do gânglio linfático pode ser avaliado.
  Em caso de cancro da mama bilateral, o tecido tumoral de ambos os lados precisa de ser avaliável
• Expressão de Ki67 confirmada histologicamente avaliada preferencialmente em biópsia por agulha grossa ou doença invasiva residual pós-neoadjuvante da mama, ou se não for possível, na invasão nodal residual.
  Em caso de cancro da mama bilateral, o tecido tumoral de ambos os lados precisa de ser avaliável
• Intervalo QTc < 450 msec com frequência cardíaca média em repouso de 50-99 batimentos/min (determinado por ECG)
• As doentes devem ter recebido quimioterapia neoadjuvante de pelo menos 18 semanas.
  Este período deve incluir 6 semanas de terapia neoadjuvante contendo taxano (Exceção: Para doentes com doença progressiva que ocorreu após pelo menos 6 semanas de tratamento neoadjuvante contendo taxano, um período total de tratamento inferior a 18 semanas também é elegível)
• Tratamento cirúrgico adequado incluindo ressecção de toda a doença clinicamente evidente e dissecção axilar ipsilateral.
  Ressecção histologicamente completa (R0) do tumor invasivo e ductal in situ é necessária em caso de cirurgia conservadora da mama como tratamento final.
  Não é necessária evidência de doença residual macroscópica (R2) após mastectomia total (ressecção R1 é aceitável).
  A dissecção axilar não é necessária em doentes com biópsia do gânglio sentinela negativa antes (pN0, pN+[mic]) ou após (ypN0, ypN+[mic]) quimioterapia neoadjuvante
• Intervalo inferior a 16 semanas desde a data da cirurgia final ou inferior a 10 semanas após completar radioterapia (o que ocorrer por último) na data da randomização
• Conclusão da radioterapia adjuvante de acordo com diretrizes padrão (ex: NCCN) é fortemente recomendada.
  Se a radioterapia não for realizada, a razão para isso precisa de ser documentada no eCRF
• Sem evidência clínica de recidiva locorregional ou distante durante ou após quimioterapia pré-operatória.
  Progressão local durante a quimioterapia não é um critério de exclusão
• c/pT3N0; c/pT2N0 com MammaPrint de alto risco, G3, G2+Ki67 ≥20%, ou invasão linfovascular
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticancro anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE versão 4.0 Grau ≤1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para a doente a critério do investigador)
• Expectativa de vida estimada de pelo menos 5 anos independentemente do diagnóstico de cancro da mama
• A doente deve estar acessível para visitas programadas, tratamento e seguimento.
  Doentes registadas neste ensaio devem ser tratadas no centro participante, que pode ser o local do Investigador Principal ou de um Co-investigador

Critérios de Exclusão:

• c/pN+
• Reações de hipersensibilidade severa conhecidas a compostos semelhantes ao ribociclib ou a inibidores da aromatase
• Função orgânica inadequada imediatamente antes da randomização incluindo: Hemoglobina <10g/dL (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2.0 x 10^9/L); Plaquetas <100.000/mm³ (< 100 x 10^9/L); AST ou ALT >1.5 x limite superior normal (ULN); fosfatase alcalina > 2.5 x ULN, bilirrubina sérica total > 1.25 x ULN; creatinina sérica >1.25 x ULN ou depuração de creatinina estimada < 60 mL/min calculada usando o método padrão da instituição; comorbidade severa e relevante que interaja com a participação no estudo
• Evidência de infeção incluindo infeções de feridas, Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) ou qualquer tipo de Hepatite
• A dose cumulativa de doxorrubicina é superior a 450mg/m² ou de epirrubicina é superior a 900mg/m²
• Distúrbios eletrolíticos não controlados (ex: hipocalcemia, hipocaliemia, hipomagnesemia)
• Qualquer dos seguintes dentro de 6 meses antes da randomização: enfarte do miocárdio, angina severa/instável, arritmias cardíacas contínuas de NCI CTCAE versão 4.0 Grau ≥2, fibrilhação auricular de qualquer grau, bypass arterial coronário/periférico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral incluindo ataque isquémico transitório, ou embolia pulmonar sintomática
• Doença inflamatória intestinal ativa ou diarreia crónica, síndrome do intestino curto, ou qualquer cirurgia gastrointestinal superior incluindo ressecção gástrica
• Neoplasia maligna prévia (incluindo cancro da mama invasivo ou ductal in situ) dentro de 5 anos antes da randomização, exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e carcinoma in situ do colo do útero
• Doença sistémica aguda severa ou crónica não controlada (ex: diabetes mellitus) ou condição psiquiátrica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto em investigação ou possa interferir com a interpretação dos resultados do estudo e, a critério do investigador, tornaria a doente inadequada para entrada neste estudo
• Comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo
• Gravidez ou período de lactação.
  Mulheres com potencial de procriação devem implementar medidas contracetivas não hormonais adequadas (métodos de barreira, dispositivos intrauterinos, esterilização) durante o tratamento do estudo e por 90 dias após a descontinuação.
  Um teste de gravidez sérico deve ser negativo em mulheres pré-menopáusicas ou mulheres com amenorreia inferior a 12 meses
• Cirurgia maior dentro de 2 semanas antes da randomização
• 10 semanas ou mais passaram desde a conclusão da radioterapia no dia da randomização e 16 semanas passaram desde a data da cirurgia final
• Tratamento prévio com qualquer inibidor de CDK4/6
• Doentes tratadas nos últimos 7 dias antes da randomização e/ou uso concomitante de medicamentos conhecidos como inibidores ou indutores fortes de CYP3A4
• Tratamento concomitante com outros medicamentos experimentais.
  Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento em investigação não comercializado dentro de 30 dias antes da randomização