Ribociklib u hormonálně receptorově pozitivního, HER2-negativního časného karcinomu prsu s reziduálním onemocněním po neoadjuvantní chemoterapii

Kritéria zařazení:

• Ochota účastnit se studie s písemným informovaným souhlasem
• Žena ve věku alespoň 18 let
• Histologicky potvrzený jednostranný nebo oboustranný primární invazivní karcinom prsu
• Reziduální invazivní onemocnění po neoadjuvantní léčbě buď v prsu, nebo jako reziduální nádorová invaze v lymfatických uzlinách
• Histologicky potvrzený hormonálně receptorově pozitivní (≥1% ER a/nebo PR pozitivních barvených buněk) a HER2-negativní (IHC 2+ s FISH-negativním nebo IHC 0-1+) hodnoceno nejlépe na základě biopsie prsu nebo tkáně z reziduálního invazivního onemocnění po neoadjuvantní léčbě, nebo pokud není k dispozici jiná tkáň, lze hodnotit reziduální nádor v lymfatické uzlině. V případě oboustranného karcinomu prsu musí být hodnotitelné nádorové tkáně z obou stran.
• Histologicky potvrzená exprese Ki67 hodnocena nejlépe na základě biopsie nebo reziduálního invazivního onemocnění prsu po neoadjuvantní léčbě, nebo pokud to není možné, z reziduální nádorové invaze v lymfatických uzlinách. V případě oboustranného karcinomu prsu musí být hodnotitelné nádorové tkáně z obou stran.
• QTc interval < 450 msec s průměrnou klidovou srdeční frekvencí 50-99 tepů/min (stanoveno EKG)
• Pacientky musely dostat neoadjuvantní chemoterapii po dobu alespoň 18 týdnů. Toto období musí zahrnovat 6 týdnů neoadjuvantní terapie obsahující taxan (výjimka: pro pacientky s progresivním onemocněním, ke kterému došlo po alespoň 6 týdnech neoadjuvantní léčby obsahující taxan, je také způsobilé celkové léčebné období kratší než 18 týdnů).
• Adekvátní chirurgická léčba včetně resekce všech klinicky zjevných onemocnění a ipsilaterální disekce axilárních lymfatických uzlin. V případě konzervativní operace prsu jako konečné léčby je vyžadována histologicky kompletní resekce (R0) invazivního a duktálního in situ nádoru. Po totální mastektomii není vyžadován důkaz o hrubém reziduálním onemocnění (R2) (resekce R1 je přijatelná). Dissekce axily není vyžadována u pacientek s negativní biopsií sentinelové uzliny před (pN0, pN+[mic]) nebo po (ypN0, ypN+[mic]) neoadjuvantní chemoterapii.
• Interval kratší než 16 týdnů od data poslední operace nebo kratší než 10 týdnů od dokončení radioterapie (podle toho, co nastane později) v den randomizace.
• Dokončení adjuvantní radioterapie podle standardních směrnic (např. NCCN) je silně doporučeno. Pokud radioterapie není provedena, musí být důvod zdokumentován v eCRF.
• Žádný klinický důkaz lokoregionálního nebo vzdáleného relapsu během nebo po preoperativní chemoterapii. Lokální progrese během chemoterapie není vylučujícím kritériem.
• c/pT3N0; c/pT2N0 s vysokým rizikem dle MammaPrint, G3, G2+Ki67 ≥20%, nebo lymfovaskulární invazí.
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1.
• Vymizení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie nebo chirurgických výkonů na stupeň ≤1 podle NCI CTCAE verze 4.0 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacientku podle uvážení vyšetřovatele).
• Odhadovaná délka života alespoň 5 let bez ohledu na diagnózu karcinomu prsu.
• Pacientka musí být dostupná pro plánované návštěvy, léčbu a sledování. Pacientky zapsané do této studie musí být léčeny v participujícím centru, které může být místem hlavního nebo spoluvyšetřovatele.

Kritéria vyloučení:

• c/pN+
• Známé závažné hypersenzitivní reakce na sloučeniny podobné ribociklibu nebo na inhibitor aromatázy.
• Nedostatečná funkce orgánů bezprostředně před randomizací včetně: Hemoglobin <10g/dL (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2.0 x 10^9/L); Trombocyty <100,000/mm³ (< 100 x 10^9/L); AST nebo ALT >1.5 x horní hranice normálu (ULN); alkalická fosfatáza > 2.5 x ULN, celkový bilirubin v séru > 1.25 x ULN; sérový kreatinin >1.25 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu < 60 mL/min vypočtená metodou standardní pro instituci; závažná a relevantní komorbidita, která by ovlivnila účast ve studii.
• Důkaz infekce včetně infekcí ran, viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jakéhokoli typu hepatitidy.
• Kumulativní dávka doxorubicinu je vyšší než 450mg/m² nebo epirubicinu je vyšší než 900mg/m².
• Nekontrolované poruchy elektrolytů (např. hypokalcemie, hypokalemie, hypomagnezemie).
• Kterákoli z následujících událostí do 6 měsíců před randomizací: infarkt myokardu, těžká/neklidná angina pectoris, přetrvávající srdeční arytmie stupně ≥2 podle NCI CTCAE verze 4.0, fibrilace síní jakéhokoli stupně, koronární/periferní bypass, symptomatické městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda včetně přechodné ischemické ataky nebo symptomatická plicní embolie.
• Aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo chronický průjem, syndrom krátkého střeva nebo jakýkoli horní gastrointestinální chirurgický výkon včetně gastrektomie.
• Předchozí malignita (včetně invazivního nebo duktálního in situ karcinomu prsu) do 5 let před randomizací, s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního hrdla.
• Aktuální závažné akutní nebo nekontrolované chronické systémové onemocnění (např. diabetes mellitus) nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormalita, která může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním zkoumaného přípravku nebo může interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku vyšetřovatele by činila pacientku nevhodnou pro zařazení do této studie.
• Nedávné (v průběhu posledního roku) nebo aktivní sebevražedné chování.
• Těhotenství nebo období kojení. Ženy v plodném věku musí používat adekvátní nehormonální antikoncepční opatření (bariérové metody, nitroděložní tělíska, sterilizace) během léčby ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení. Test na těhotenství v séru musí být negativní u premenopauzálních žen nebo žen s amenoreou kratší než 12 měsíců.
• Závažný chirurgický výkon do 2 týdnů před randomizací.
• Od dokončení radioterapie v den randomizace uplynulo 10 týdnů nebo více a od data poslední operace uplynulo 16 týdnů.
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem CDK4/6.
• Pacientky léčené v posledních 7 dnech před randomizací a/nebo současné užívání léků známých jako silné inhibitory nebo induktory CYP3A4.
• Současná léčba jinými experimentálními léky. Účast v jiné klinické studii s jakýmkoli nezaregistrovaným zkoumaným léčivem do 30 dnů před randomizací.