Conversión aleatoria de inhibidores de la calcineurina en receptores de aloinjertos renales

Para este estudio de investigación, entre 6 y 24 meses después del trasplante, planeamos aleatorizar prospectivamente a los pacientes con trasplante renal 2:1 para:

• Sustituir tacrolimus (TAC) por sirolimus y continuar con micofenolato mofetilo (MMF) o
• Continuar con tacrolimus (TAC) y micofenolato mofetilo (MMF)

Se espera que un total de 400 pacientes sean evaluados para la aleatorización. Esperamos aleatorizar a 275 pacientes con trasplante renal en este protocolo (se reclutarán 275 donantes).

Los siguientes datos se recopilarán en el momento de la aleatorización:

Datos demográficos del receptor: (i) edad en el momento del trasplante, (ii) sexo y (iii) raza.

Historial clínico: (i) causas de la enfermedad renal en etapa terminal, y (ii) antecedentes médicos.

Información relacionada con el trasplante: (i) edad del donante, (ii) trasplante de riñón cadavérico versus vivo, (iii) datos de histocompatibilidad y compatibilidad cruzada, (iv) serología viral, (v) antecedentes de rechazo agudo y retraso en la función del injerto, (vi) uso de terapia de inducción e inmunosupresores, (vii) uso de ACEI y/o ARB, y (viii) nivel de TFG estimado de la función del injerto renal (e-GFR(12) usando la fórmula MDRD, proteinuria.

Se obtendrán leucocitos de sangre periférica de los receptores de trasplante renal para la actividad funcional de los linfocitos de referencia (antes de la aleatorización) y la caracterización de las subpoblaciones de linfocitos mediante análisis de citometría de flujo.

También se obtendrán leucocitos de donantes periféricos (de pacientes donantes vivos) en el momento de la aleatorización. Estos leucocitos del donante se utilizarán como células estimuladoras para estudiar la actividad funcional de los linfocitos del receptor.

Los receptores asignados para continuar con tacrolimus y MMF serán seguidos de forma rutinaria en el Centro Integral de Trasplantes (CTC) para pacientes ambulatorios con laboratorios mensuales. Además de los laboratorios antes de la aleatorización inicial, 6, 12 y 24 meses después de la aleatorización, se obtendrán leucocitos de sangre periférica para estudiar la actividad funcional de los linfocitos y caracterizar las subpoblaciones de linfocitos mediante análisis de citometría de flujo.

Posterior a la aleatorización: los receptores asignados para cambiar de tacrolimus a sirolimus y continuar con MMF serán seguidos de forma rutinaria en el CTC con laboratorios mensuales. Durante el período de conversión de tacrolimus a sirolimus, se realizarán análisis de laboratorio semanales para monitorear la función renal y la función de la médula ósea. Además de los laboratorios antes de la aleatorización inicial, 6, 12 y 24 meses después de la aleatorización, se obtendrán leucocitos de sangre periférica para estudiar la actividad funcional de los linfocitos para caracterizar las subpoblaciones de linfocitos mediante análisis de citometría de flujo. Se recolectará orina para evaluar la toxicidad tubular mediante la evaluación de biomarcadores urinarios.

Ambos grupos de pacientes serán seguidos durante 2 años después de la aleatorización. Además de monitorear la función del aloinjerto renal, evaluaremos la incidencia de rechazo agudo, la supervivencia del paciente y del injerto, el impacto de la conversión de IC en el perfil lipídico, la incidencia de hipertensión, neoplasias malignas, infecciones oportunistas y diabetes mellitus (DM) postrasplante. Para aquellos que deseen someterse a una biopsia de riñón opcional, se realizará una al final del segundo año para evaluar la patología del aloinjerto renal y los perfiles de expresión génica del tejido del aloinjerto renal de los dos grupos.

Con los leucocitos periféricos obtenidos al inicio del estudio antes de la aleatorización y a los 6, 12 y 24 meses después de la aleatorización, investigaremos las posibles modificaciones de la función de los linfocitos y las subpoblaciones de linfocitos que podrían haberse producido como consecuencia del cambio de tacrolimus a sirolimus.

La obtención de muestras de tejido de aloinjerto renal 24 meses después de la aleatorización puede tener importantes ramificaciones potenciales para ayudar a explicar los mecanismos de fibrosis y atrofia tubular típicamente asociados con IC y el papel de la eliminación de IC con la sustitución de sirolimus (SRL). Luego, todos los datos se analizarán comparando los perfiles de expresión génica de la sangre periférica (los tubos de genes Pax se recolectan de forma rutinaria en los diferentes puntos de tiempo como parte del estudio original). Según el análisis de potencia, realizaremos biopsias 24 meses después de la aleatorización en el 70 % del total de sujetos inscritos en el estudio (aproximadamente 46 sujetos del grupo de tacrolimus/MMF y aproximadamente 93 sujetos del grupo de sirolimus/MMF).

Planeamos obtener biopsias de aloinjerto renal a los 24 meses para aquellos que den su consentimiento para esta biopsia adicional. Esto se comparará con el estándar de atención 12 meses después de la biopsia del trasplante para permitirnos abordar el efecto de las modificaciones inmunosupresoras en la patología del aloinjerto renal a los 24 meses después de la aleatorización. Las biopsias de aloinjertos renales también se almacenarán en ARN más tarde para ampliar aún más nuestro conocimiento sobre el efecto de la inmunosupresión libre de CI en los perfiles de expresión génica.