Conversão Randomizada de Inibidores de Calcineurina em Receptores de Aloenxertos Renais
Conversão Randomizada de Inibidores de Calcineurina (Tacrolimus para Sirolimus), 6-24 Meses Pós-Transplante Regime de Imunossupressão Livre de Prednisona: Impacto da Incidência de Rejeição Celular Aguda, Função do Aloenxerto Renal e Função dos Linfócitos
Visão geral do estudo
Status
Status
Condições
Condições
Intervenção / Tratamento
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Para este estudo de pesquisa, entre 6 e 24 meses após o transplante, planejamos randomizar prospectivamente pacientes com transplante renal 2:1 para:
- Substitua o tacrolimus (TAC) por sirolimus e continue com o micofenolato de mofetil (MMF) ou
- Continuar com tacrolimus (TAC) e micofenolato de mofetil (MMF)
Espera-se que um total de 400 pacientes sejam selecionados para a randomização. Esperamos randomizar 275 pacientes com transplante renal neste protocolo (275 doadores a serem recrutados).
Os seguintes dados serão coletados no momento da randomização:
Dados demográficos do receptor: (i) idade no transplante, (ii) sexo e (iii) raça.
História clínica: (i) causas de doença renal terminal e (ii) história médica pregressa.
Informações relacionadas ao transplante: (i) idade do doador, (ii) transplante renal cadavérico versus vivo, (iii) dados de histocompatibilidade e compatibilidade cruzada, (iv) sorologia viral, (v) histórico de rejeição aguda e função retardada do enxerto, (vi) uso de terapia de indução e imunossupressores, (vii) uso de IECA e/ou BRA, e (viii) nível de TFG estimada pela função do aloenxerto renal (e-GFR(12) usando a fórmula MDRD, proteinúria.
Leucócitos do sangue periférico serão obtidos de receptores de transplante renal para avaliação da atividade funcional dos linfócitos basais (antes da randomização) e caracterização de subpopulações de linfócitos por análise de citometria de fluxo.
Leucócitos de doadores periféricos (de pacientes doadores vivos) também serão obtidos no momento da randomização. Esses leucócitos do doador serão utilizados como células estimuladoras para estudar a atividade funcional dos linfócitos do receptor.
Os receptores designados para continuar com tacrolimus e MMF serão acompanhados rotineiramente no ambulatório Comprehensive Transplant Center (CTC) com laboratórios mensais. Além dos laboratórios na linha de base pré-randomização, 6, 12 e 24 meses pós-randomização, leucócitos do sangue periférico serão obtidos para estudar a atividade funcional dos linfócitos e caracterizar as subpopulações de linfócitos por análise de citometria de fluxo.
Pós randomização: Os receptores designados para mudar de tacrolimus para sirolimus e continuar com MMF serão acompanhados rotineiramente no CTC com exames laboratoriais mensais. Durante o período de conversão de tacrolimus para sirolimus, serão obtidos exames laboratoriais semanais para monitorar a função renal e a função da medula óssea. Além dos laboratórios na linha de base pré-randomização, 6, 12 e 24 meses pós-randomização, leucócitos do sangue periférico serão obtidos para estudar a atividade funcional dos linfócitos para caracterizar as subpopulações de linfócitos por análise de citometria de fluxo. A urina será coletada para avaliar a toxicidade tubular por meio da avaliação de biomarcadores urinários.
Ambos os grupos de pacientes serão acompanhados por 2 anos após a randomização. Além de monitorar a função do aloenxerto renal, avaliaremos a incidência de rejeição aguda, sobrevida do paciente e do enxerto, impacto da conversão do IC no perfil lipídico, incidência de hipertensão, malignidades, infecções oportunistas e diabetes mellitus (DM) pós-transplante. Para aqueles que desejam fazer uma biópsia renal opcional, uma será realizada no final do segundo ano para avaliar a patologia do aloenxerto renal e os perfis de expressão gênica do tecido do aloenxerto renal dos dois grupos.
Com os leucócitos periféricos obtidos na linha de base antes da randomização e 6, 12 e 24 meses após a randomização, investigaremos possíveis modificações na função dos linfócitos e nas subpopulações de linfócitos que podem ter ocorrido como consequência da mudança de tacrolimus para sirolimus.
A obtenção de amostras de tecido de aloenxerto renal 24 meses após a randomização pode ter ramificações importantes em potencial para ajudar a explicar os mecanismos de fibrose e atrofia tubular tipicamente associados ao IC e o papel da eliminação do IC com a substituição do sirolimus (SRL). Todos os dados serão então analisados comparando perfis de expressão gênica de sangue periférico (os tubos de gene Pax são coletados rotineiramente em diferentes momentos como parte do estudo original). Com base na análise de poder, realizaremos biópsias 24 meses após a randomização em 70% do total de indivíduos inscritos no estudo (aproximadamente 46 indivíduos do grupo tacrolimus/MMF e aproximadamente 93 indivíduos do grupo sirolimus/MMF).
Planejamos obter biópsias de aloenxerto renal aos 24 meses para aqueles que consentirem com esta biópsia adicional. Isso será comparado ao padrão de atendimento 12 meses após a biópsia do transplante para nos permitir abordar o efeito das modificações imunossupressoras na patologia do aloenxerto renal 24 meses após a randomização. As biópsias de aloenxertos renais também serão armazenadas em RNA posteriormente para ampliar ainda mais nosso conhecimento sobre o efeito da imunossupressão livre de CI nos perfis de expressão gênica.
Tipo de estudo
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Inscrição
Estágio
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os indivíduos devem ser adultos ≥ 18- ≤ 70 anos de idade
- Os sujeitos podem ser de gênero ou de qualquer origem étnica
- Os indivíduos devem ser receptores de um único órgão (somente rins)
- Os sujeitos devem ser capazes de entender o protocolo e fornecer consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Indivíduos com doença renal terminal (ESRD) secundária a glomerulonefrite segmentar focal primária (GESF).
- Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo
- Incapacidade de assinar o consentimento informado
- Indivíduos com uma infecção significativa ou ativa
- Indivíduos que estão grávidas ou amamentando mulheres
- Indivíduos com histórico de hiperlipidemia grave não controlada com estatinas, pacientes com colesterol total > 400 mg/dl
- Indivíduos com contagem de plaquetas <100.000 mm3 glóbulos brancos (WBC) < 2.000 mm3
- Indivíduos com proteinúria grave no momento da randomização (>2gm/dia)
- Indivíduos com mais de 2 episódios de rejeição celular aguda pós-transplante serão excluídos deste estudo
- Uma TFG estimada <40 cc/min
- Uma história de malignidade durante o período pós-transplante (exceto câncer basocelular tratado e/ou câncer de células escamosas)
- Indivíduos que, devido à existência de uma condição cirúrgica, médica ou psiquiátrica, diferente do transplante atual, que na opinião do investigador, impeça a inscrição neste estudo
- Uma história de relação albumina-creatinina (ACR) durante os últimos 3 meses anteriores à randomização
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Número de braços
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / BraçoGrupo de Participantes / Braço |
Intervenção / TratamentoIntervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Ao controle
O Grupo 1 continuará com a medicação de imunossupressão de acordo com o padrão de atendimento (SOC) na Northwestern, tomando micofenolato de mofetil e tacrolimo.
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Idade no transplante, sexo, raça, causa da doença renal em estágio terminal, histórico médico, idade do doador, transplante renal cadavérico x vivo, dados de histocompatibilidade/correspondência cruzada, sorologia viral, histórico de rejeição aguda e função retardada do enxerto, uso de indução terapia e imunossupressores, uso de Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) e/ou Bloqueadores dos Receptores de Angiotensina (BRA) nível de TFG estimada pela função do aloenxerto renal (e-GFR(12) usando fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD), proteinúria .
Os indivíduos que mantêm o padrão de tratamento medicamentoso de TAC e MMF terão laboratórios mensais, além dos laboratórios pré-randomização de linha de base, 6, 12 e 24 meses após a randomização.
Leucócitos do sangue periférico serão obtidos.
Biópsia renal aos 24 meses para comparar com a biópsia padrão de tratamento realizada aos 12 meses.
Esta informação ajudará a avaliar a patologia do aloenxerto renal e os perfis de expressão gênica do tecido do aloenxerto renal dos dois grupos.
Biópsias de aloenxertos renais serão posteriormente armazenadas em RNA (preservativo) para ampliar ainda mais o conhecimento sobre o efeito da imunossupressão livre de inibidores de calcineurina (CI) nos perfis de expressão gênica.
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Experimental: Transição para o Grupo Sirolimo
Grupo 2 mudará a medicação imunossupressora para tomar micofenolato de mofetil e sirolimus
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Idade no transplante, sexo, raça, causa da doença renal em estágio terminal, histórico médico, idade do doador, transplante renal cadavérico x vivo, dados de histocompatibilidade/correspondência cruzada, sorologia viral, histórico de rejeição aguda e função retardada do enxerto, uso de indução terapia e imunossupressores, uso de Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) e/ou Bloqueadores dos Receptores de Angiotensina (BRA) nível de TFG estimada pela função do aloenxerto renal (e-GFR(12) usando fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD), proteinúria .
Biópsia renal aos 24 meses para comparar com a biópsia padrão de tratamento realizada aos 12 meses.
Esta informação ajudará a avaliar a patologia do aloenxerto renal e os perfis de expressão gênica do tecido do aloenxerto renal dos dois grupos.
Biópsias de aloenxertos renais serão posteriormente armazenadas em RNA (preservativo) para ampliar ainda mais o conhecimento sobre o efeito da imunossupressão livre de inibidores de calcineurina (CI) nos perfis de expressão gênica.
Sirolimus será inicialmente administrado em uma dose de 2-4 mg por via oral (PO) diariamente.
A dose será modificada para atingir concentrações mínimas de 24 horas de 6-10 ng/ml por ensaio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).
Este medicamento será administrado de forma aberta.
A primeira dose de sirolimus será administrada no momento da randomização para os pacientes designados para a troca de tacrolimus por sirolimus.
Outros nomes:
Este grupo fará exames mensais, mas também terá exames semanais durante o período de conversão para monitorar a função renal e a função da medula óssea.
Além dos laboratórios pré-randomização da linha de base e dos laboratórios coletados 6, 12 e 24 meses após a randomização, serão obtidos leucócitos do sangue periférico.
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Outro: Doadores
Os dados e amostras de sangue dos doadores são coletados neste estudo para contribuir com o conhecimento geral a ser utilizado na avaliação dos dois grupos de receptores de doadores, que são o alvo deste estudo.
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Leucócitos de sangue periférico de doadores vivos obtidos no momento da randomização.
Esses leucócitos do doador serão utilizados como células estimuladoras para estudar a atividade funcional dos linfócitos do receptor.
Idade do doador, doador cadavérico x vivo e histocompatibilidade e compatibilidade cruzada com o receptor
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de Rejeição Celular Aguda
Prazo: Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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O objetivo principal deste estudo de pesquisa é avaliar se o uso de micofenolato mofetil/Cellcept ® e tacrolimus/Prograf ® (Grupo #1) ou micofenolato mofetil/Cellcept ® e sirolimus/Rapamune® (Grupo #2) afeta a incidência de rejeição celular aguda em pacientes pós-transplante renal.
Este estudo examinará se a mudança de tacrolimus para sirolimus preservará melhor a função renal a longo prazo.
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Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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Medidas de resultados secundários
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Função do aloenxerto renal calculada com e-GFR e proteinúria
Prazo: Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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Avaliar se a conversão IC (tacrolimus→sirolimus) contribui positiva ou negativamente na função do aloenxerto renal calculada com e-GFR e proteinúria
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Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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Avaliar se a Conversão do IC Impacta no Perfil Lipídico, Incidência de Hipertensão, Malignidades e Infecções Oportunistas e DM Pós-transplante
Prazo: Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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Além do monitoramento da função do aloenxerto renal, será realizada avaliação da incidência de rejeição aguda, sobrevida do paciente e do enxerto, impacto da conversão do IC no perfil lipídico, incidência de hipertensão, malignidades, infecções oportunistas e DM pós-transplante (de diabetes melito novo).
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Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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Sobrevivência do paciente e do enxerto
Prazo: Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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Este estudo também analisa o impacto dos medicamentos imunossupressores na sobrevida do paciente e do enxerto.
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Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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Porcentagem de Células T Reguladoras
Prazo: Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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Especificamente, relatamos aqui a porcentagem de células T reguladoras que estavam presentes nos dois grupos 24 meses após a randomização. Com leucócitos periféricos coletados na linha de base (primeira visita) antes da randomização e 6, 12 e 24 meses após a randomização, os pesquisadores também revisarão possíveis modificações da função dos linfócitos e das subpopulações de linfócitos que podem ter ocorrido como consequência da mudança de tacrolimus para sirolimus (randomização). |
Avaliado em 6 meses, 12 meses, 24 meses, meses 24 relatados
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Colaboradores
Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Lorenzo Gallon, MD, Northwestern Univesity, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ojo AO, Held PJ, Port FK, Wolfe RA, Leichtman AB, Young EW, Arndorfer J, Christensen L, Merion RM. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):931-40. doi: 10.1056/NEJMoa021744.
- Stoves J, Lindley EJ, Barnfield MC, Burniston MT, Newstead CG. MDRD equation estimates of glomerular filtration rate in potential living kidney donors and renal transplant recipients with impaired graft function. Nephrol Dial Transplant. 2002 Nov;17(11):2036-7. doi: 10.1093/ndt/17.11.2036. No abstract available.
- Gonwa TA, Mai ML, Melton LB, Hays SR, Goldstein RM, Levy MF, Klintmalm GB. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation. 2001 Dec 27;72(12):1934-9. doi: 10.1097/00007890-200112270-00012.
- Fisher NC, Nightingale PG, Gunson BK, Lipkin GW, Neuberger JM. Chronic renal failure following liver transplantation: a retrospective analysis. Transplantation. 1998 Jul 15;66(1):59-66. doi: 10.1097/00007890-199807150-00010.
- Hornberger J, Best J, Geppert J, McClellan M. Risks and costs of end-stage renal disease after heart transplantation. Transplantation. 1998 Dec 27;66(12):1763-70. doi: 10.1097/00007890-199812270-00034.
- Goldstein DJ, Zuech N, Sehgal V, Weinberg AD, Drusin R, Cohen D. Cyclosporine-associated end-stage nephropathy after cardiac transplantation: incidence and progression. Transplantation. 1997 Mar 15;63(5):664-8. doi: 10.1097/00007890-199703150-00009.
- Myers BD, Ross J, Newton L, Luetscher J, Perlroth M. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med. 1984 Sep 13;311(11):699-705. doi: 10.1056/NEJM198409133111103.
- Bennett WM, DeMattos A, Meyer MM, Andoh T, Barry JM. Chronic cyclosporine nephropathy: the Achilles' heel of immunosuppressive therapy. Kidney Int. 1996 Oct;50(4):1089-100. doi: 10.1038/ki.1996.415. No abstract available.
- Bennett WM. Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Nov;34(11):515-9.
- Myers BD. Cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int. 1986 Dec;30(6):964-74. doi: 10.1038/ki.1986.280. No abstract available.
- Puschett JB, Greenberg A, Holley J, McCauley J. The spectrum of ciclosporin nephrotoxicity. Am J Nephrol. 1990;10(4):296-309. doi: 10.1159/000168123. No abstract available.
- Young EW, Ellis CN, Messana JM, Johnson KJ, Leichtman AB, Mihatsch MJ, Hamilton TA, Groisser DS, Fradin MS, Voorhees JJ. A prospective study of renal structure and function in psoriasis patients treated with cyclosporin. Kidney Int. 1994 Oct;46(4):1216-22. doi: 10.1038/ki.1994.387.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão Primária
Conclusão do estudo (Real)
Conclusão do estudo
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Primeira postagem
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última Atualização Postada
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
Outros números de identificação do estudo
- STU8308 0773-017
- 0468H1-4472 (Outro identificador: Pfizer (Wyeth))
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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