Bicalutamida y RO4929097 en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata previamente tratado

Criterios de inclusión:

• Cáncer de próstata confirmado histológicamente

  • Enfermedad en estadio D0 O D1 (es decir, tumor originalmente diagnosticado como limitado a la próstata y los ganglios linfáticos regionales)
  • Tiene un valor de PSA en aumento después de la terapia local definitiva (es decir, prostatectomía o radioterapia) y sin evidencia radiográfica de enfermedad

• Progresión del PSA después del tratamiento local:

  • Los valores de PSA para pacientes después de la cirugía deben ser ≥ 0,2 ng/mL, determinados por dos mediciones, con ≥ 1 mes de diferencia y ≥ 6 meses después de la prostatectomía.
  • Los valores de PSA para pacientes después de la radioterapia deben ser ≥ 2,0 ng/mL por encima del nadir de PSA alcanzado después de la radioterapia, determinado por dos mediciones con 1 mes de diferencia y ≥ 6 meses después de completar el tratamiento de radioterapia (los pacientes que recibieron radioterapia adyuvante o de rescate después de la prostatectomía deben tiene PSA de ≥ 0,2 ng/mL)
  • Los primeros dos valores de PSA, junto con un tercer valor (línea base del estudio) deben estar aumentando (es decir, debe haber una trayectoria ascendente general, de modo que el tercer valor no pueda ser inferior al primero)
• Sin enfermedad metastásica en la gammagrafía ósea inicial y la tomografía computarizada del abdomen/pelvis
• Estado funcional ECOG 0-2
• Esperanza de vida ≥ 6 meses
• GB ≥ 3000/mm^3
• RAN ≥ 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal
• Bilirrubina normal
• AST y/o ALT ≤ 2,5 veces LSN
• Nivel sérico de testosterona total ≥ 150 ng/dL
• Sin anomalías electrolíticas no controladas, incluidas hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia, definidas como menos del límite inferior normal a pesar de la suplementación adecuada de electrolitos
• Los pacientes fértiles deben usar dos formas eficaces de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) durante 1 semana antes, durante y durante ≥ 12 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.
• Capaz de tragar tabletas
• Sin síndrome de malabsorción u otra condición que interfiera con la absorción intestinal

• Ninguna enfermedad concurrente no controlada que incluya, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Una historia de torsades de pointes
  • Arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica estable
  • Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• QTc inicial ≤ 450 ms
• Sin positividad serológica para hepatitis A aguda, hepatitis B aguda o crónica, o hepatitis C aguda o crónica
• Sin antecedentes de enfermedad hepática u otras formas de hepatitis o cirrosis
• Ningún paciente VIH positivo en terapia antirretroviral combinada
• Ningún trastorno sistémico concurrente grave que pueda comprometer la seguridad del paciente o comprometer la capacidad del paciente para completar el estudio, a discreción del investigador
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 o bicalutamida
• Los pacientes no pueden donar esperma o sangre durante ≥ 12 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• No hay medicamentos o alimentos concurrentes que puedan interferir con el metabolismo de RO4929097, incluido el pomelo y el jugo de pomelo recién exprimido
• Recuperado de eventos adversos a < CTCAE grado 2

• Al menos 3 meses desde la terapia de privación de andrógenos (ADT) previa y sin concurrente

  • El tratamiento de ablación hormonal solo está permitido en el contexto neoadyuvante o en el contexto de la radioterapia primaria o de rescate.
  • No más de 36 meses de TPA neoadyuvante/adyuvante
• Más de 4 semanas desde la quimioterapia o radioterapia previa (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
• Más de 4 semanas desde la anterior y sin estrógenos concurrentes, sustancias similares al estrógeno (es decir, PC-SPES, palma enana americana u otro producto a base de hierbas que pueda contener fitoestrógenos) o cualquier otra terapia hormonal (incluyendo flutamida, nilutamida, finasterida, ketoconazol, corticosteroides sistémicos, acetato de megestrol o acetato de ciproterona)
• Ningún otro agente en investigación concurrente
• No hay medicamentos concurrentes con índices terapéuticos estrechos que sean metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®)
• No hay medicamentos concurrentes que sean inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4
• Ningún otro agente o terapia en investigación o comercial administrado con la intención de tratar la malignidad del paciente, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia hormonal contra el cáncer, la radioterapia o la cirugía para el cáncer.
• Sin terapia hormonal concurrente con una terapia agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (p. ej., leuprolida o goserelina) o un antagonista de la LHRH (p. ej., abarelix)
• Sin factores de crecimiento concurrentes (p. ej., G-CSF), transfusiones de concentrados de glóbulos rojos o transfusiones de plaquetas
• Sin antiarrítmicos concomitantes u otros medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc