Obinutuzumab e ibrutinib como terapia de primera línea en el tratamiento de pacientes con linfomas no hodgkinianos indolentes

Criterios de inclusión:

• • Linfoma no hodgkiniano indolente confirmado histológicamente sin tratamiento previo de la siguiente manera:

  • Linfoma folicular (clasificación de grado 1, 2 o 3a de la Organización Mundial de la Salud [OMS])

  • Linfoma de la zona marginal que incluye:

    • Linfoma de la zona marginal (MZL) nodal y esplénico que tienen una indicación para la terapia sistémica

    • LZM extraganglionar:

      • MZL no gástrico/no cutáneo que requiere tratamiento sistémico
      • Los MZL cutáneos serán elegibles solo si tienen enfermedad extracutánea confirmada patológicamente.

      • MZL gástrico solo si el estadio IIIE/IV se define como afectación de los ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma o con enfermedad extraganglionar diseminada, como la médula ósea o sitios extraganglionares adicionales

        • El diagnóstico anatomopatológico debe obtenerse mediante biopsia de tejido por incisión o escisión; La biopsia central está permitida si no es posible obtener una incisión o escisión y si el grado se puede evaluar en la biopsia central. También se puede usar una biopsia central si se considera lo mejor para el paciente en opinión del investigador.
        • Los pacientes deben tener enfermedad en estadio II-IV.
        • Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible; la enfermedad medible se define como un ganglio linfático o una masa tumoral que mide >= 1,5 cm en al menos una dimensión mediante tomografía computarizada (TC) o la porción de TC de la PET/TC
        • Documentación del estado CD20+
        • Los pacientes deben tener una indicación para la terapia según los criterios estándar modificados del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF), que incluyen:

  • Síntomas atribuibles al linfoma, amenaza de la función del órgano diana, citopenia secundaria al linfoma, enfermedad voluminosa (definida como: masa única > 7 cm de diámetro, o 3 o más masas > 3 cm de diámetro), esplenomegalia y progresión constante durante al menos 6 meses

    • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
    • Los pacientes deben poder tragar pastillas enteras.
    • Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio. Cuando el investigador del estudio determine que un posible participante de la investigación tiene una discapacidad cognitiva, se obtendrá el consentimiento de un sustituto de un cuidador o un representante legalmente autorizado. El cuidador o representante legalmente autorizado se asegurará de cumplir con el protocolo para que el sujeto sea considerado elegible.
    • Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes - sin menstruación durante >= 1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral); las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina/suero negativa al ingresar al estudio
    • Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar un método anticonceptivo altamente eficaz (p. ej., implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia total o pareja esterilizada) y un método de barrera (p. ej., condones, anillo vaginal, esponja, etc.) durante el período de terapia; las pacientes con potencial reproductivo que no sean estériles quirúrgicamente deben practicar un control de la natalidad adecuado durante un mínimo de doce meses después del tratamiento; los pacientes masculinos que no son estériles quirúrgicamente deben practicar un control de la natalidad adecuado durante un mínimo de tres meses después del tratamiento
    • Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 10^9 células/mm^3
    • Recuento de plaquetas > 50 000 células/mm^3 (50 x 10^9/L)
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL
    • Aspartato transaminasa sérica o alanina transaminasa = < 3,0 x límite superior normal (LSN)
    • Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 x ULN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con coagulopatía o trastorno hemorrágico)
    • Aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Bilirrubina =< 1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
    • Se excluirán los pacientes con insuficiencia hepática Child Pugh B o C.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes previos de neoplasias malignas a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante >= 5 años; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel; carcinoma in situ de cuello uterino; carcinoma in situ de mama, cáncer de próstata localizado o cáncer de vejiga superficial que se ha sometido a una terapia curativa
• Terapia previa para el linfoma que incluye quimioterapia o inmunoterapia que incluye ibrutinib/agentes anti-CD20; el paciente puede haber recibido corticosteroides, pero debe dejarlos 2 semanas antes del ingreso al estudio; hipersensibilidad significativa previa conocida a obinutuzumab (sin incluir reacciones a la infusión) o ibrutinib
• Los pacientes con evidencia de transformación de células B grandes (enfermedad transformada) no son elegibles.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) por linfoma
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana u otra infección activa conocida (excluyendo las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionada con la finalización del ciclo de antibióticos) dentro de las 4 semanas anteriores a la comienzo del ciclo 1
• Infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el estado seropositivo del virus de la leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1)

• Hepatitis viral:

  • Los pacientes con hepatitis B activa definida por la positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B o la positividad del anticuerpo central en presencia de viremia detectable del ácido desoxirribonucleico (ADN) de la hepatitis B en suero no son elegibles para este estudio.
  • Los pacientes con un anticuerpo central de hepatitis B positivo pero con ADN de hepatitis B negativo pueden ser considerados para participar, pero deben aceptar recibir la terapia de supresión de la terapia viral anti-hepatitis B adecuada mientras reciben obinutuzumab y controlar el ADN de la hepatitis B cada 4 semanas con polimerasa en tiempo real. reacción en cadena (PCR) por el médico tratante; estos pacientes deben ser derivados a un hepatólogo o gastroenterólogo para un control y manejo adecuados
  • Hepatitis C: pacientes con serología positiva para hepatitis C a menos que el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) se confirme negativo por PCR
• Vacunación con una vacuna viva un mínimo de 28 días antes del inicio del tratamiento
• El paciente está recibiendo otros medicamentos en investigación.
• Quimioterapia previa para cualquier otro cáncer en los últimos 2 años
• Los pacientes no deben tener anemia hemolítica autoinmune activa o no controlada o trombocitopenia inmune.
• Los pacientes no deben tener trombocitopenia dependiente de transfusiones ni trastornos hemorrágicos.
• Los pacientes no deben tener un trastorno autoinmune que requiera inmunosupresión activa
• Los pacientes no deben tener antecedentes de convulsiones no controladas.
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Los pacientes no deben tener un accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los últimos 6 meses.
• Cirugía previa: es posible que los pacientes no hayan tenido una cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la inscripción, o una cirugía menor dentro de los 7 días posteriores a la inscripción; los ejemplos de cirugía menor incluyen cirugía dental, inserción de un dispositivo de acceso venoso, biopsia de piel o aspiración de una articulación; la decisión sobre si una cirugía es mayor o menor puede tomarse a criterio del médico tratante
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Embarazadas y lactantes: las pacientes deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la terapia del protocolo y estar practicando una forma efectiva de anticoncepción durante la terapia del protocolo y durante al menos 4 semanas después de completar la terapia del protocolo.
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa Clase B o C de Child-Pugh según la clasificación de Child Pugh