Obinutuzumab och Ibrutinib som frontlinjeterapi vid behandling av patienter med indolent non-Hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

• • Tidigare obehandlat, histologiskt bekräftat indolent non-Hodgkins lymfom enligt följande:

  • Follikulärt lymfom (World Health Organization [WHO] klassificering grad 1, 2 eller 3a)

  • Marginalzonens lymfom inklusive:

    • Nodal och mjält marginalzon lymfom (MZL) som har en indikation för systemisk terapi

    • Extranodal MZL:

      • Icke-gastrisk/ickekutan MZL som kräver systemisk terapi
      • Kutan MZL kommer endast att vara berättigad om de har patologiskt bekräftad extrakutan sjukdom

      • Gastrisk MZL endast om stadium IIIE/IV definieras som lymfkörtelpåverkan på båda sidor av diafragman eller med spridd extranodal sjukdom såsom benmärg eller ytterligare extra nodala platser

        • Patologisk diagnos bör erhållas genom incisional eller excisional vävnadsbiopsi; kärnbiopsi är tillåtet om det inte är möjligt att få en incision eller excision och om betyget kan bedömas på kärnbiopsien. En kärnbiopsi kan också användas om det bedöms vara bäst för patienten enligt utredarens åsikt
        • Patienter måste ha sjukdom i stadium II-IV
        • Alla patienter bör ha mätbar sjukdom; mätbar sjukdom definieras som en lymfkörtel eller tumörmassa som är >= 1,5 cm i minst en dimension med datortomografi (CT) eller CT-delen av PET/CT
        • Dokumentation av CD20+ status
        • Patienter måste ha en indikation för terapi enligt standardmodifierade Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterier inklusive:

  • Symtom som kan hänföras till lymfom, hotad ändorganfunktion, cytopeni sekundärt till lymfom, skrymmande sjukdom (definierad som: enkel massa > 7 cm i diameter eller 3 eller fler massor > 3 cm i diameter), splenomegali och stadig progression över minst 6 månader

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
    • Patienter måste kunna svälja hela piller
    • Förmåga och vilja att följa studieprotokollets krav. När det fastställs av studieutredaren att en potentiell forskningsdeltagare är kognitivt nedsatt, erhålls ett ersättningssamtycke från en vårdgivare eller lagligt auktoriserad representant. Vårdgivare eller juridiskt auktoriserad representant kommer att se till att de följer protokollet för att ämnet ska anses vara kvalificerat.
    • Kvinnliga försökspersoner som har icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausala anamnes - ingen mens under >= 1 år; ELLER historia av hysterektomi; ELLER historia av bilateral tubal ligering; ELLER historia av bilateral ooforektomi); kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt urin-/serumgraviditetstest vid inträde i studien
    • Manliga och kvinnliga försökspersoner som går med på att använda både en mycket effektiv metod för preventivmedel (t.ex. implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina enheter [IUDs], fullständig avhållsamhet eller steriliserad partner) och en barriärmetod (t.ex. kondomer, vaginal ring, svamp, etc) under terapiperioden; Kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är kirurgiskt sterila måste utöva adekvat preventivmedel under minst tolv månader efter behandlingen; Manliga patienter som inte är kirurgiskt sterila måste utöva adekvat preventivmedel under minst tre månader efter behandlingen
    • Absolut neutrofilantal > 1,5 x 10^9 celler/mm^3
    • Trombocytantal > 50 000 celler/mm^3 (50 x 10^9/L)
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL
    • Serumaspartattransaminas eller alanintransaminas =< 3,0 x övre normalgräns (ULN)
    • Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,5 x ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN (såvida inte avvikelser är orelaterade till koagulopati eller blödningsstörning)
    • Uppskattat kreatininclearance >= 30 ml/min (beräknat enligt Cockcroft-Gaults formel)
    • Bilirubin =< 1,5 x ULN (såvida inte ökningen av bilirubin beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung)
    • Patienter med Child Pugh B eller C leversvikt kommer att exkluderas

Exklusions kriterier:

• Tidigare maligniteter i anamnesen om inte patienten har varit sjukdomsfri i >= 5 år; undantag inkluderar basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden; karcinom in situ av livmoderhalsen; cancer in situ av bröst, lokaliserad prostatacancer eller ytlig blåscancer som har genomgått botande terapi
• Tidigare behandling för lymfom inklusive kemoterapi eller immunterapi inklusive ibrutinib/anti-CD20-medel; patienten kan ha fått kortikosteroider, men bör vara ledig 2 veckor innan studiestart; känd tidigare signifikant överkänslighet mot obinutuzumab (ej inklusive infusionsreaktioner) eller ibrutinib
• Patienter med tecken på stor B-cellstransformation (transformerad sjukdom) är inte berättigade.
• Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av lymfom
• Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom eller hemofili)
• Samtidig användning av warfarin eller andra vitamin K-antagonister
• Kräver behandling med en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare
• Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse (relaterad till slutförandet av antibiotikakuren) inom 4 veckor före start av cykel 1
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller humant T-cellsleukemivirus 1 (HTLV-1) seropositiv status

• Viral hepatit:

  • Patienter med aktiv hepatit B definierad av hepatit B ytantigenpositivitet eller kärnantikroppspositivitet i närvaro av påvisbar serumhepatit B deoxiribonukleinsyra (DNA) viremi är inte kvalificerade för denna studie
  • Patienter med en positiv hepatit B-kärnantikropp men med negativ hepatit B-DNA kan komma ifråga för deltagande, men måste gå med på att få lämplig anti-hepatit B-virusbehandlingsundertryckande terapi under obinutuzumab och ha hepatit B-DNA övervakat var 4:e vecka med realtidspolymeras kedjereaktion (PCR) av den behandlande läkaren; dessa patienter bör remitteras till en hepatolog eller gastroenterolog för lämplig övervakning och hantering
  • Hepatit C: patienter med positiv hepatit C-serologi om inte hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) bekräftas negativt genom PCR
• Vaccination med ett levande vaccin minst 28 dagar före behandlingsstart
• Patienten får andra prövningsläkemedel
• Tidigare kemoterapi för annan cancer under de senaste 2 åren
• Patienter ska inte ha aktiv eller okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni
• Patienter bör inte ha transfusionsberoende trombocytopeni eller blödningsrubbningar
• Patienter bör inte ha en autoimmun sjukdom som kräver aktiv immunsuppression
• Patienter bör inte ha en historia av okontrollerade anfall
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom okontrollerad arytmi eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificering; eller en historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före inskrivningen i studien
• Patienter bör inte ha en stroke eller intrakraniell blödning inom de senaste 6 månaderna
• Tidigare operation: patienter kanske inte har genomgått en större operation inom 28 dagar efter inskrivningen, eller mindre operation inom 7 dagar efter inskrivningen; exempel på mindre operationer inkluderar tandkirurgi, införande av en venös åtkomstanordning, hudbiopsi eller aspiration av en led; Beslutet om huruvida en operation är större eller mindre kan fattas efter bedömning av den behandlande läkaren
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra försökspersonens säkerhet eller sätta studieresultaten i onödig risk
• Gravid och ammande: kvinnliga patienter måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas och utöva en effektiv form av preventivmedel under protokollbehandlingen och i minst 4 veckor efter avslutad protokollbehandling
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant leverfunktionsnedsättning Child-Pugh klass B eller C enligt Child Pugh-klassificeringen